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2006 Fiscal Year Annual Research Report

末梢の体内時計による血管内皮細胞の抗血栓性機能の制御

Research Project

Project/Area Number 17590071
Research InstitutionKAGAWA NUTRITION UNIVERSITY

Principal Investigator

堀江 修一  女子栄養大学, 栄養学部, 教授 (60157063)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大蔵 直樹  帝京大学, 薬学部, 専任講師 (60349256)
大石 勝隆  産業総合研究所, 生物機能工学研究部門, 研究員 (50338688)
Keywords体内時計 / 時計遺伝子 / 末梢時計 / 概日リズム / 血管内皮細胞 / トロンボモジュリン / 抗血栓性 / Clock
Research Abstract

これまでの動物実験の結果から、トロンボモジュリン(TM)発現には時計遺伝子産物のCLOCKの存在が重要であると理解できたので、本年度は末梢時計によるTMの制御機構について主に細胞培養系で調べた。また、Clock変異マウスや系統の異なるマウスを用いて、血液凝固線溶系の概日リズムについても解析し、血栓発症における関連因子の発現変動と相互の関連性を検討した。研究成果は以下にまとめられる。
1)高濃度の血清やデキサメタゾンでヒト臍帯静脈血管内皮細胞と微小血管内皮細胞を短時間だけ刺激すると、経時的にTMとPer2の遺伝子発現に変動が生じるが、その振幅は大きくなく、また、TM抗原量の変動も小さかった。
2)血清刺激後の血管内皮細胞から経時的に核画分を調製し、TMのEボックスを中心にしたプロモーター領域の塩基配列との相互作用をゲルシフト法で解析した結果、Eボックス配列依存的に結合するタンパク質の量には明らかな増減が認められた。
3)COS-1細胞にヒトの時計遺伝子や核内タンパク質の発現プラスミドをリボソーム法で導入してそれらの相互作用を解析した結果、CLOCKとBMAL2(CLIF)の2量体がEボックスを介したTMの転写制御に重要であり、CRYはその転写促進作用に対して抑制的に作用することが判明した。
4)Clock変異マウスを用いた解析結果から、CLOCKはTMの発現制御にとって中心的存在であるだけでなく、線溶系関連因子の概日リズムの発生にとっても重要であること、また、マウスの系統間で線溶系の発現リズムには違いがあることがわかった。
以上により、本研究ではヒトにおいても時計遺伝子の制御を介して血液凝固に関連する様々な因子の発現に影響が及ぶこと、それは食や運動、ストレスなどの環境因子によって末梢の時計遺伝子の発現に影響が及ぶ結果、血栓症が発症しやすいかどうかという形で現れるものと考えられた。

  • Research Products

    (5 results)

All 2007 2006

All Journal Article (5 results)

  • [Journal Article] Comparative study of circadian variation in numbers of peripheral blood cells among mouse strains : unique feature of C3H/HeN mice2007

    • Author(s)
      Naoki Ohkura
    • Journal Title

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 30・6(in press)

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Circadian variations in coagulation and fibrinolytic factors among four different strains of mice2007

    • Author(s)
      Naoki Ohkura
    • Journal Title

      Chronobiology International 23・4(in press)

  • [Journal Article] Clock mutation affects circadian regulation of circulating blood cells2006

    • Author(s)
      Katsuyaka Oishi
    • Journal Title

      Journal of Circadian Rhythms 4

      Pages: 13-19

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Circadian clock molecules CLOCK and CRYs modulate fibrinolytic activity by regulating the PAI-1 gene expression2006

    • Author(s)
      Naoki Ohkura
    • Journal Title

      Journal of Thrombosis and Haemostasis 4

      Pages: 2478-2485

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Verotoxin-1 stimulation of macrophage-like THP-1 cells up-regulates tissue factor expression throughactivation of c-Yes tyrosine kinase : Possible signal transduction in tissue factor up-regulation2006

    • Author(s)
      Kazuya Murata
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta 1762

      Pages: 835-843

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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