炭素鎖の分岐した4-チオフラノースを構成糖とするヌクレオシドの合成とその生物活性

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17590093
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 原口 一広 昭和大学, 薬学部, 助教授 (10218638)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 博道 昭和大学, 薬学部, 教授 (50109477)
• Keywords: 分岐糖 / ヌクレオシド / チオ糖 / グリカール / 抗ウイルス活性 / グリコシル化反応 / 置換反応 / 有機シリコン試剤

Research Abstract

3,5-O-(1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-4-チオフラノイドグリカール(1)とチミンとのグリコシル化反応により、2'-ヨード-4'-チオチミジン誘導体のβ-アノマー(2)を選択的に合成した。化合物2は、トリブチルチンヒドリドによる2'位のヨウ素置換基のラジカル還元、5'位水酸基のヨウ素化および脱離反応により4',5'-不飽和-4'-チオチミジン誘導体(3)へ変換した。得られた3を四酢酸鉛で処理する事により、本研究の鍵化合物となる4'-アセトキシ-4'-チオチミジン誘導体4を得る事ができた。4'-アセトキシヌクレオシド4に対して、塩化メチレン中、四塩化スズの存在下、フェニルチオトリメチルシランを反応させたところ、目的とする4'-α-フェニルチオチミジン誘導体(5)を良好な収率で得る事ができた。本手法を用いる事により、4'-α-メトキシ体(6)ならびに4'-α-アジド体(7) も合成する事ができた。一方、炭素求核試剤としてアリルトリメチルシランを用い、4との反応を行ったところ、4'-α-アリル体(8)を得る事ができた。一方、シアノトリメチルシランとの反応では、分子内閉環反応が進行しスピロ誘導体が得られた。この副反応を抑えるために、5'位の水酸基をt-ブチルジメチルシリル基で保護した4'-アセトキシ体(9)を5から合成し、シアノトリメチルシランとの反応を行ったところ、目的とする4'-α-シアノ体(10)を得る事ができた。合成した新規ヌクレオシド誘導体の抗HIVを調べたところ、4' -アジド体7に強力な阻害活性が認められた。

Research Products

• [Journal Article] 4'-Ethynylstavudine(4'-Ed4T) Has Potent Anti-HIV-1 Activity with Reduced Toxicity and Shows a Unique Activity Profile against Drug-Resistant Mutants (2005)
  • Author(s): Tanaka, H., Haraguchi, K., Kumamoto, H., Baba, M., Cheng, Y.C.
  • Journal Title: Antiviral Chemistry & Chemotherapy 16 Pages: 217-221
• [Journal Article] Synthesis of Oilgonucleotides Containing fapydG (N^6-(2-Deoxy-α,β-D-erythropentofuranosyl)-2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine) using a 5'-Dimethoxytrityl Dinucleotide Phosphoroamidite (2005)
  • Author(s): Jiang, Y.L., Wiederholt, C.J., Patro, J.N., Haraguchi, K., Greenberg, M.M.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 70 Pages: 141-149
• [Journal Article] 5-Exo versus 6-Endo Cyclization of Nucleoside 2-Sila-5-hexenyl radicals: Reaction of 6-(Bromomethyl)dimetylisilyl 1',2'-Unsaturated uridines (2005)
  • Author(s): Ogamino, J., Mizunuma, H., Kumamoto, H., Takeda, S., Haraguchi, K., Nakamura, K.T., Sugiyama, H., Tanaka, H.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 70 Pages: 1684-1690
• [Journal Article] A New Approach to the Synthesis of 4'-Carbon-substituted Nucleosides: Development of a Highly Active Anti-HIV Agent2',3'-Didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidine (2005)
  • Author(s): Haraguchi, K., Takeda, S., Sumino, M., Tanaka, H., Dutschman G.E., Cheng, Y.-C., Nitanda, T., Baba M.
  • Journal Title: Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 24 Pages: 343-347
• [Journal Article] Synthesis of (±)-4'-Ethnyl and 4'-Cyano carbocyclic analogues of Stavudine(d4T) (2005)
  • Author(s): Kumamoto, H., Haraguchi, K., Tanaka, H., Nitanda, T., Baba M., Dutschman G.E., Cheng, Y.-C.
  • Journal Title: Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 24 Pages: 73-83
• [Journal Article] Anti-human immunodeficiency virus type 1 Activity and Resistance Profile of 2',3'-didehydro3'-Deoxy-4'-ethynylthymidine in vitro (2005)
  • Author(s): Nitanda, T., Wang X., Kumamoto, H., Haraguchi, K., Tanaka, H., Cheng, Y.-C., Baba, M.
  • Journal Title: Antimicrob. Agents Chemother 49 Pages: 3355-3360