2005 Fiscal Year Annual Research Report
フルオロメチレンホスホン酸およびホスフィン酸の核酸医薬への活用
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17590097
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
横松 力 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (70158369)
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| Keywords | ヌクレオチドアナログ / ジフルオロホスホン酸 / PNP阻害剤 / 9-デアザグアニン / 化学修飾 / DNA / ジフルオロホスフィン酸 / 核酸医薬 |
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| Research Abstract |
9-(5',5'-difluoro-5'-Phosphonopentyl)guanine(DFPP-G)は、グアニンとリン酸ミミック(CF_2P(O)(OH)_2)をアルキルスペーサで連結した構造を有し、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)の活性中心のpurine binding siteとphosphate binding siteに基質と競合的に結合することによりPNP阻害活性を示す。DFPP-G・PNP複合体のX線結晶構造解析から、アルキルスペーサは疎水性アミノ酸残基で取り囲まれていることが明らかとなった。これらの知見を基盤として新規PNP阻害剤の創製を目的に、DFPP-Gのアルキルスペーサ部にメチル基を導入した類縁体の構造活性相関を検討したところ、スペーサのγ位にメチル基を導入した類縁体(γ-Me-DFPP-G)はPNPとの複合体形成能がDFPP-Gの約2倍に高まることが明らかとなった。そこで、γ位にメチル基以外の疎水基を導入した類縁体のPNP阻害活性を明らかとする目的で、それらの一般的合成法を確立した。一方、DFPP-G・PNP複合体のX線結晶構造解析の結果から、核酸塩基部はpurine binding siteと1分子の水を介する水素結合で結合していることが明らかとなった。そこで、核酸塩基部とpurine binding siteとの水素結合がより強固になることを期待して、核酸塩基部を9-デアザグアニンに置換したDFPP-G類縁体(DFPP-DG)を設計し、その合成法を検討した。末端に三重結合を有するジフルオロメチレンホスホン酸誘導体と9-ヨード-9-デアザグアニン誘導体のSonogashira反応がDFPP-DGに誘導可能なクロスカップリング成績体を良好な収率で与えることを見いだした。今後の展開が期待される。その他、DNAのリン酸ジエステル結合のエステル酸素をCF_2で置換した類縁体(CF_<2->DNA)の合成法の確立に向けて、フルオロメチレンホスフィン酸誘導体の反応性についてデータを蓄積した。
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Research Products
(2 results)
