2005 Fiscal Year Annual Research Report
土壌微生物より単離された新規抗腫瘍因子DIF及びその誘導体の作用機構解析
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17590115
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
久保原 禅 群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (00221937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小島 至 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492)
保坂 公平 群馬大学, 医学部, 教授 (70108992)
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| Keywords | 細胞性粘菌 / Dictyostelium / DIF / 抗腫瘍因子 / がん |
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| Research Abstract |
細胞性粘菌Dictyostelium discoideumは、最も下等な多細胞生物の1種であり、発生過程の最後に胞子塊と柄より成る子実体を形成する。細胞性粘菌の柄細胞分化誘導因子として、粘菌細胞が産生する低分子脂溶性物資DIF-1が固定されている(Morris et al.,Nature. 1987年)。我々は、このDIF-1に抗腫瘍活性があることを発見し(1995年)、以来、その作用機構の解析を行ってきた。DIF-1は、我々が調べたすべての腫瘍細胞に対して増殖抑制活性を示し、また場合によっては、細胞分化を誘導・促進した。DIF-1の薬理学的ターゲットは不明であったが、近年我々は、DIF-1がphosphodiesterase1(PDE1)の直接の阻害剤であることを発見した(Shimizu et al.,Cancer Res. 1994年)。しかし、DIF-1が示す作用は、DIF-1によるPDE1阻害だけでは説明できない面があり、DIF-1の作用機構の詳細は不明である。
本研究において、我々は以下を進めた。
1)30種類ほどのDIF-1の誘導体を化学合成し、それらの活性を比較し、化学構造-作用相関を解析した。その結果、より強力な抗腫瘍剤の候補物質を複数同定した(Gokan et al.,Biochem. Pharmacol.2005)。
2)DIF-1は、各種白血病細胞の増殖を阻害する。DIF-1の作用機構を解明する目的で、RNAi法を利用して、DIF耐性株(K562白血病細胞)の単離を試みている。
3)我々はDIF-1の研究を進める過程で、偶然にも亜鉛がCalmodulin依存性PhophataseであるCalcineurin活性の阻害剤であることを発見したが(Takahashi et al.,2003年)、今回さらに、亜鉛がJurkat T細胞においてMitogen刺激によるIL-2産生を阻害することを見い出した(Tanaka et al.,BBRC. 2005年)。
4)4つの特許を出願した。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Structural requirements of Dictyostelium differentiation-inducing factors for their stalk-cell-inducing activity in Dictyostelium cells and anti-proliferative activity in K562 human leukemic cells.2005
Author(s)
Gokan, N., Kikuchi, H., Nakamura, K., Oshima, Y., Hosaka, K., Kubohara, Y.
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Journal Title
Biochem.Pharmacol. 70
Pages: 676-685
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[Journal Article] Dictyopyrones, novel α-pyronoids isolated from Dictyostelium spp., promote stalk cell differentiation in Dictyostelium discoideum.2005
Author(s)
Arai, A., Goto, Y., Hasegawa, A., Hosaka, K., Kikuchi, H., Oshima, Y., Tanaka, S., Kubohara, Y.
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Journal Title
Differentiation 73
Pages: 377-384
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[Journal Article] Isolation and synthesis of a new aromatic compound, brefelamide, from Dictyostelium cellular slime molds and its inhibitory effect on proliferation of astrocytoma cells.2005
Author(s)
Kikuchi, H., Saito, Y., Sekiya, J., Okano, Y., Saito, M., Nakahata, H., Kubohara, Y., Oshima, Y.
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Journal Title
J.Org.Chem. 70
Pages: 8854-8858
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