2005 Fiscal Year Annual Research Report
心肥大/心不全におけるRyR2複合体機能異常の分子基盤の解明
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17590227
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 講師 (10230012)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 助教授 (50133335)
中郡 昭人 順天堂大学, 医学部, 助手 (50236824)
大羽 利治 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (50008330)
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| Keywords | 心肥大 / 心不全 / リアノジン受容体 / カルモジュリン / 細胞内Ca2+ |
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| Research Abstract |
2型リアノジン受容体(RyR2)は心筋細胞内Ca^<2+>ストアのCa^<2+>遊離チャネルであり,細胞内Ca^<2+>濃度調節に重要な役割を果たしている.RyR2は様々な分子と相互作用して複合体を形成し,その活性が調節されている.本研究では,心肥大/心不全におけるRyR2複合体の機能異常を種々の方法を用いて検討した.Dahl食塩感受性ラットを用いた心肥大/心不全モデルにおいて,単離心室筋のCa^<2+>トランジエントはコントロールに比べて減少していた.これは主に細胞内Ca^<2+>ストからのCa^<2+>遊離量の減少によるものであった.細胞内Ca^<2+>ストアの貯蔵Ca^<2+>量は心肥大/心不全モデルにおいてやや減少が見られた.これらの動物の心筋から筋小胞体を調製しRyR2の活性を測定した.[^3H]リアノジン結合活性ではコントロールと心肥大/心不全モデル動物ではコントロールに比べて活性がやや高かった.単一チャネル記録法においても高い開確率が観察された.RyR2の活性はFKBP12.6およびcalmodulinによって制御されていることが知られている.筋小胞体画分においてFKBP12.6の含有量はコントロールと心肥大/心不全モデルの間で有意な差は見られなかった.一方,calmodulinの含有量がやや低い傾向にあった.このことは,calmodulinの結合能が心肥大/心不全モデルで低下している可能性を示唆している.最近,RyR2のcalmodulin結合部位を変異すると心肥大を起こすことが報告されていることからcalmodulin結合低下が心肥大を引き起こすことが提唱されている.現在,calmodulin結合についてさらに詳細な検討を行っている.
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