2005 Fiscal Year Annual Research Report
5-HT_<2A>受容体遮断薬の分子薬理学的な構造活性相関の解析に関する研究
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17590231
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nigata University of Phermacy and Applied Life Sciences |
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Principal Investigator |
長友 孝文 新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (60121240)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大貫 敏男 新潟薬科大学, 薬学部, 助手 (60288230)
杉原 多公道 新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (40222054)
金子 喜三好 新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (90133462)
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| Keywords | 5-HZ_2遮断薬 / 構造活性相関 / モデリング / 5-HT_<2A>結合部位 |
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| Research Abstract |
1.5-HT_<2A>作用薬-受容体の相互作用部位の解析に関する研究:既知の5-HT_<2A>作動薬(サルポグレラート)と5-HT_<2A>受容体サブタイプとの三次元構造での結合部位および結合様式をモデリングにより解析をおこなった。その結果、1)サルポグレラートの各置換基は、5-HT_<2A>,5-HT_<2B>および5-HT_<2C>の第3,4,5,6および7ヘリックスのアミノ酸残基とelectrostaticあるいは疎水結合すること、2)Ser242(TM5)の水酸基の酸素原子とサルポグレラートのメトキシ基の酸素原子の静電気的な反発によってサルポグレラートの芳香環の向きが逆転するため、芳香環が5-HT_<2A>疎水領域へ深く入り込むことができないこと、3)5-HT_<2A>のIle206(TM4)の側鎖はサルポグレラートをSer242(TM5)から引き離し、Asp155(TM3)の負に荷電したカルボン酸と第4級アミンとのelectrostatic結合を可能にすること、4)Trp151(TM3)のカルボキシル基とサルポグレラートの第4級アミンがイオン結合しTrp336(TM6)のアミンがサルポグレラートのカルボキシル基とelectrostatic結合すること、を明らかにした。
2.薬理学的手法による各5-HT_<2A>作用薬の力価測定に関する研究:1)セロトニン受容体を介するブタ冠動脈収縮に対する5HT_2遮断薬の抑制効果、2)5-HTによるブタ冠動脈の弛緩反応におよぼす5-HT_2遮断薬の作用、3)結合実験法による5-HT_2遮断薬の5-HT_2受容体からの解離能の比較について検討を行った。結果、遮断作用強度や親和性の順位は、リタンセリンミアンセリン=ケタンセリン=メチセルジド シプロヘプタジン サルポグレラートの順位であることがわかった。
3.これらは構造活性相関の解析に関する研究の基礎的なデータであり、次年度の研究計画に十分役立つ結果が得られた。
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Research Products
(1 results)
