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2006 Fiscal Year Annual Research Report

酸化ストレスセンサーKeap1によるストレス感知機構と分解制御

Research Project

Project/Area Number 17590238
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

小林 聡  東北大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50292214)

Keywordsストレス応答 / 酸化ストレス / 蛋白質分解 / ユビキチン
Research Abstract

生体は,様々な外的・内的ストレスに曝されているが,そのようなストレスに対して防御・応答機構を発動させることで,恒常性維持に努めている.本研究では,酸化ストレスに着目し,その生体防御機構に対して理解を深めることを目的とする.
酸化ストレスのセンサーとして機能するKeap1蛋白質は,酸化ストレス応答の遺伝子発現に関わる転写因子Nrf2を,蛋白質安定性を制御することで,間接的に酸化ストレス応答機構を制御している.本研究では,Nrf2の分解制御機構を介したストレス応答機構について明らかにした.
非酸化ストレス下では,Keap1は,ホモ二量体を形成することで,DGRと名付けた2つのドメインを介して,1分子のNrf2を掴む形で相互作用していた.Keap1は,ユビキチン化結合酵素のアダプター分子としての機能もあることから,これによりNrf2はユビキチン化され,最終的に蛋白質分解酵素プロテアソームによりすみやかに分解されていた.
以上の結果から,申請者はさらに酸化ストレスによるNrf2活性化機構に対して,1つの有力な仮説を提唱した.すなわち,細胞が酸化ストレスに曝されると,Keap1は,その分子内のシステイン残基により酸化ストレスを感知する.その酸化的修飾によりもたらされるKeap1蛋白質の構造変化が,Nrf2との相互作用を解離させ,ユビキチン化が阻害される.これにより,Nrf2蛋白質が安定化することが,酸化ストレスによるNrf2活性化機構の実態であるというモデルである.現在,この仮説の検証のため解析を進めている.

  • Research Products

    (6 results)

All 2006

All Journal Article (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Ebselen, a seleno-organic antioxidant, as an electrophile.2006

    • Author(s)
      Sakurai, T. et al.
    • Journal Title

      Chem. Res.Toxicol. 9

      Pages: 1196-1204

  • [Journal Article] Two-site Substrate Recognition Model for the Keap1-Nrf2 System : a Hinge and a Latch?2006

    • Author(s)
      Tong, K.I.et al.
    • Journal Title

      Biol.Chem. 387

      Pages: 1311-1320

  • [Journal Article] Hepatocyte-specific deletion of the keap1 gene activates Nrf2 and confers potent resistance.2006

    • Author(s)
      Okawa, H. et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Com. 339

      Pages: 79-88

  • [Journal Article] Structural Basis for Defects of Keap1 Activity Provoked by Its Point Mutations in Lung Cancer.2006

    • Author(s)
      Padmanabhan, B. et al.
    • Journal Title

      Mol.Cell. 21

      Pages: 689-700

  • [Journal Article] Oxidative and Electrophilic Stresses Activate Nrf2 through Inhibition of Ubiquitination Activity of Keap1.2006

    • Author(s)
      kobayashi, A., et al.
    • Journal Title

      Mol.Cell Biol. 26

      Pages: 221-229

  • [Book] ユビキチン-プロテアソーム系とオートファジ-2006

    • Author(s)
      小林 聡, キット トン
    • Total Pages
      1556
    • Publisher
      共立出版

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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