2006 Fiscal Year Annual Research Report
造血器腫瘍における腫瘍血管新生モデルの確立と血管を標的とした治療法の開発
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17590318
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| Research Institution | KEIO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
山田 健人 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60230463)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
穂積 信道 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (60051744)
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| Keywords | がん / 病理学 / 白血病 / 血管新生 / 細胞・組織 |
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| Research Abstract |
本研究は、造血器腫瘍細胞の浸潤に伴うヒト腫瘍血管新生の実態とその機能と分子メカニズムを明らかにしうる動物モデルを開発し、さらに腫瘍血管を標的とした新たな造血器腫瘍の治療法の開発と生体内での効果の評価を行うことを目的として行われた。ヒト骨組織をNOD/SCIDマウス皮下へ移植し、さらにヒト白血病・骨髄腫細胞を移入し、一定期間後、移植骨髄における細胞浸潤と血管新生について解析した。その結果、白血病・骨髄腫細胞の移植骨への浸潤とともに血管密度の上昇が認められ、その新生血管は、既存の骨髄の血管の洞構造と比して、より腫瘍血管に近い構造を呈した。次に本モデルと固形腫瘍での腫瘍血管新生の分子機構における差異を明らかにするために、Angiopoietin、VEGFとその受容体群の発現ならびにその活性化について検討した。その結果、血液腫瘍の際の血管新生には、VEGFよりもAngiopoietin1,2の発現亢進がISHレベルで観察された。さらに、これらに共通の細胞内シグナル伝達分子としてPhosphatidylinositol-3 Kinase(p85α)に着目し、その発現を解析したところ、白血病浸潤とともに新生する血管内皮細胞においてp85αの発現亢進が見られ、このp85αの阻害剤により有意に血管新生は阻害された。また腫瘍血管を標的とした新たな造血器腫瘍療法の開発と生体内効果の評価を目ざして、Tek, F1t-1,FGF, Eph受容体細胞外領域にヒト免疫グロブリンFc領域を融合させた優性阻害型蛋白を3種同時に発現するTricystronicベクターの作成を行い、現在、これらの蛋白を発現する白血病細胞株のスクリーニングを施行している。
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[Journal Article] NK4, an Antagonist of Hepatocyte Growth Factor (HGF), Inhibits Growth of Multip Myelome Cells in Vivo; Molecular Targeting of Angiogenic Growth Factor2007
Author(s)
Du W, Hattori Y, Yamada T, Matsumoto K, Nakamura T, Sagawa M, Otsuki T, Niikur T, Nukiwa T, Ikeda Y
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Journal Title
Blood 109(7)
Pages: 3042-3049
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[Journal Article] Fulminant Epstein-Barr virus (EBV)-associated T-cell lymphoproliferative disorder with hemophagocytosis following autologous peripheral blood stem ce transplantation for relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma2006
Author(s)
Awaya N, Adachi A, Mori T, Kamata H, Nakahara J, Yokoyama K, Yamada T, Kizak M, Sakamoto M, Ikeda Y, Okamoto S
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Journal Title
Leukemia Research 30(8)
Pages: 1059-1062
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[Journal Article] Establishment of Perineural Invasion Models and Analysis of Gene Expression Revealed an Invariant Chain (CD74) as a Possible Molecule involved in Perineura Invasion in Pancreatic Cancer2006
Author(s)
Koide N, Yamada T, Shibata R, Mori T, Fukuma M, Yamazaki K, Aiura K, Shimaz M, Hirohashi S, Nimura Y, Sakamoto M
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Journal Title
Clin Cancer Res 12(8)
Pages: 2419-2426
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