2006 Fiscal Year Annual Research Report
脳におけるペプチジルアルギニンデイミナーゼ異常活性化の病理学的解析
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17590326
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Foundation for Research on Aging and Promotion of Human Welfare |
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Principal Investigator |
久保 幸穂 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 助手 (00280769)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 直記 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 副所長 (00115940)
石神 昭人 (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 主任研究員 (50270658)
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| Keywords | 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / ペプジルアルギニンデイミナーゼ / シトルリン化蛋白質 / ニューロン / アストロサイト / 老化 / グリア細胞 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病(AD)での特徴的な病理所見としてアミロイドベータ蛋白質(Aβ)が蓄積した老人斑やリン酸化タウ蛋白質が蓄積した神経原線維変化は有名である。これら蛋白質は、本来、正常な機能を果たしていたものがやがて様々な修飾を受け異常化し、神経細胞の内側や外側に蓄積したためと考えられる。異常蛋白質の蓄積は、アルツハイマー病をはじめ多くの神経変性疾患(神経難病)で観察される。我々は、アルツハイマー病の脳で蛋白質中のアルギニンという塩基性アミノ酸がシトルリンという中性アミノ酸に変換された異常な蛋白質(シトルリン化蛋白質と総称)が多く出現することを初めて見出した。
アルツハイマー病の脳では、シトルリン化蛋白質が多く出現し、病状の進行程度(Braak Stageにより評価)に応じてその量が増加する。免疫組織染色により、シトルリン化蛋白質陽性細胞は、主に反応性アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアなどのグリア細胞であった。また、神経細胞の一部も染色された。同時に、アミロイドベータ蛋白質(Aβ)やリン酸化タウに対する抗体を用いた連続切片による免疫組織染色を行った。その結果、Aβ陽性の老人斑やリン酸化タウ陽性の神経原線維変化とシトルリン化蛋白質陽性の染色部位が良く一致した。Aβやリン酸化タウがシトルリン化されているかは現在解析中である。更に、シトルリン化蛋白質のプロテオーム解析により、アルツハイマー病の脳では、グリア線維性酸性蛋白質(GFAP)、ミエリン塩基性蛋白質(MBP)、ビメンチンがシトルリン化されていることも同定した。これらの研究成果は、シトルリン化蛋白質がアルツハイマー病の発症や進行に深く関与していることを強く示唆している。
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