| Research Abstract |
細菌リポ多糖(LPS)刺激や貪食反応によって,マクロファージ中でリン酸化されるタンパク質として,申請者が同定したp65/L-plastinは,calcium(Ca),calmodulin,β-actin結合部位を有する多機能タンパク質で,リン酸化と細胞内Caによって,細胞骨格(p65-scaffold)の構築に関与している。TLR4の機能欠損のためLPSに不応答なマウスでは,p65がリン酸化されず,p65-scaffoldの構築やその後のintegrinを介した細胞接着の亢進がおこらず,易感染性になると考えられる。最近,p65/L-plastinのノックアウトマウスでは,細胞接着依存的な活性酸素の産生がおこらず,細菌に対し易感染性であることが明らかにされ(Chen H, Immunity 2003),我々の仮説を支持している。本研究は,これまでの成果を基礎とし,p65-scaffoldを中心に形成されるタンパク質集合体について解析する。p65と直接・間接的に分子集合することが示唆されているタンパク質(β-actin, vimentin, grancalcin, Iba1,antileukoproteinase)との関連について解析し,p65-scaffoldを足場とすることが想定されるintegrinやNADPH oxidase分子群との関連を明らかにする。菌体認識-p65-scaffoldの構築-細胞エフェクター機能を軸とする感染防御機構ユニットの解明を目指す。LPS刺激によって活性化され,p65/L-plastinをリン酸化するキナーゼについて性状を明らかにした。Plastinタンパク質ファミリー中のp65/L-plastinを特異的に認識し,T-plastinは認識しないモノクローナル抗体を樹立した。これによって,組織中でのp65/L-plastinの検出が可能になった。
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