2005 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチン・プロテアソーム系を指標とした悪性腫瘍に対する新しい検査法の開発
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17590494
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
山田 恭暉 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (60145232)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 寛雄 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (00398166)
上平 憲 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80108290)
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| Keywords | ユビキチン / プロテアソーム / 悪性腫瘍 / ATL / p53 / Mdm2 / HTLV |
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| Research Abstract |
プロテアソーム阻害剤であるBortezomibは既に米国で多発性骨髄腫に対する治療薬としてFDAに承認され、我が国においても臨床試験が進められている。今後もユビキチン・プロテアソーム系を標的とした多様な薬物が開発されると思われるが、現在はその投与に際してあらかじめ腫瘍細胞を解析するという試みはされていない。効果的なプロテアソーム阻害剤投与の観点から、ユビキチン・プロテアソーム系を指標とした新しい検査法の確立が望まれている。
不要な蛋白質はユビキチンリガーゼ(E3)によってユビキチン化され、プロテアソームによって破壊される。p27は細胞周期制御因子の一つであり、また癌抑制遺伝子の一つでもあるが、E3であるSCF^<Fbl1/Skp2>によってユビキチン化される。これまでにSCF^<Fbl1/Skp2>は悪性腫瘍の多くで過剰発現していることが明らかにされている。
そこでまず成人T細胞白血病(ATL)を腫瘍疾患モデルとして、SCF^<Fbl1/Skp2>を含めたさまざまなE3の発現を定量した。その結果、正常細胞との比較において、意外にもSCF^<Fbl1/Skp2>は増加していないことが明らかになった。IkBのE3であるSCF^<Fbw1>や、securinのE3であるAPC/C^<Cdc20>、cyclin BのE3であるAPC/C^<Cdh1>も増加していなかったが、p53のE3であるMdm2は有意に増加していた。興味深いことに、Mdm2の増加とATLの病型(急性型と慢性型)との間には有意な相関性が認められない。つまりATLにおけるMdm2の増加は、ATL発症の初期イベントである可能性が強く示唆された。ATL発症の初期過程において、Mdm2を介したp53の破壊亢進が発症の契機となっている可能性がある。さらにプロテアソーム阻害剤の感受性についても検討しており、これらの結果から、プロテアソーム阻害剤の臨床的有効性をin vitroで判断できるか検討を進めている。
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Research Products
(2 results)
