2006 Fiscal Year Annual Research Report
C型肝炎ウイルスレプリコン増殖を制御する宿主蛋白の包括的解析宿主蛋白の包括的解析
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17590626
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
坂本 直哉 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (10334418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
榎本 伸幸 山梨大学, 大学院医学工学総合研究部, 教授 (20251530)
井津井 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 医員 (20401341)
中川 美奈 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (30401342)
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| Keywords | インターフェロン / HCVレプリコン / サイクロフィリン |
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| Research Abstract |
我々は、HCVに対する新たな抗ウイルス療法の標的分子を探索するため、HCVレプリコンシステム守を用い、抗ウイルス機構に関わる宿主蛋白の解析およびウイルス増殖制御蛋白の包括的スクリーニングを展開し、以下の結果を得た。
(1)ウイルス増殖を抑制する薬剤・ペプチドの検索・同定:2,500種の臨床薬剤、生理活性化合物からなるライブラリーを用いて、キメラリポーターレプリコンによる抗ウイルス効果を呈する薬剤のHigh-Throughput Screening (HTS)を行い、ウイルス増殖を特異的に抑制、または亢進する52種の化合物を同定した(Gastroenterology,2007)。
(2)サイクロフィリン・分子シャペロンを標的とした抗ウイルス療法の確立:申請者らが報告したサイクロ.スポリンAのHCV増殖抑制作用に関連し、サイクロスポリンAが作用する細胞内サイクロフィリン・ファミリーと相互作用する蛋白をbacteria two-hybrid法により包括的探索を行い、G蛋白ファミリーを含む数種の蛋白群を同定し、現在HCV増殖に対する作用を解析中である。
(3)細胞内インターフェロン発現・応答関連蛋白とHCVとの相互作用の解析:生体における主要なウイルス感染防御蛋白であるzI型インターフェロンにより誘導される抗ウイルス蛋白として我々の同定したGBP1,IFI27,IFI6-16の作用を解析した。蛋白免疫沈降法によりGBP1がHCVのNS5Bと特異的に結合することが見出され、現在解析中である。今後さらにISGの発現スクリーニングを進めるとともに、新たに同定された蛋白にっいてその機能解析を進める。
本研究で得られた結果を基に、さらに細胞内のすべてのトランスクリプトームを対象としたウイルス増殖に関わる宿主遺伝子の包括的スクリーニングを行う。これらの結果より創薬研究プロセスの第一段階である宿主蛋白を標的とした抗ウイルス物質のリード化合物の探索を進め、臨床応用への基盤を築く。
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