肝癌細胞核で発現増強するアダプター分子Shcの機能解析-肝発癌の分子機構の探索

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17590649
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 正木 勉 香川大学, 医学部, 講師 (30335848)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗山 茂樹 香川大学, 医学部, 教授 (50244710) ; 木村 泰彦 香川大学, 医学部附属病院, 助手 (20380165)
• Keywords: 肝癌 / Shc / チロシンキナーゼ / 癌遺伝子

Research Abstract

Shcはアダプター分子のひとつであり、受容体チロシンキナーゼの活性化を認識し、それらに結合して自身のチロシンリン酸化を通じて、Ras、Rafを活性化し、究極的的にMAPカスケードを駆動させ、細胞増殖の活性化を起こす。それゆえShcの局在は、細胞質であると考えられたが、肝癌モデルラットLECラットの癌細胞、ヒト胃癌細胞、大腸癌細胞、肝癌においてもShcは、細胞質のみならず、核において発現増強がみられた。このことから、核内のShc発現増強は、細胞の悪性化を示すと考えられた。
特にヒトの肝癌においては、アダプター分子Shcが、正常肝、慢性肝炎、肝硬変と比較し、肝細胞癌において強く発現しており、さらに、Shcのチロシンリン酸化も確認された。
また、チロシンキナーゼを持つSrcファミリーの1つYbsが肝癌細胞で活性化されていることを示した。
正常肝、慢性肝炎、肝硬変と比較し肝癌の組織に多く発現する血管新生関連分子をすでに、IL-8,FGF-βであることを見いだしている。また、増殖因子としては、ErbB2の活性化が正常肝、慢性肝炎、肝硬変と比較し肝癌の組織で活性化していることも見いだした。
さらに、肝癌細胞癌の株であるHLE, HLF, Li-7,Hep3B, HuH-7,Alexについてもproteinアレイを用い、肝癌組織においていえたことと同様な結果が得られた。次に、治療薬の可能性を検討するために、種々の肝癌細胞株をヌードマウスの皮下に植え付け、IL-8中和抗体(R＆D社)あるいはErbB2抗体(商品名ハーセプチン)を投与することにより腫瘍増殖を抑制するかどうかの実験を行い、これらの抗体は肝癌細胞の増殖を抑制することも確かめた。