2006 Fiscal Year Annual Research Report
細胞死抑制活性強化蛋白質の細胞内導入治療法による肝組織変性の抑制
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17590687
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 助教授 (70167914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (30343586)
森 隆 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (60239605)
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| Keywords | アポトーシス / ネクローシス / Protein transduction domain / 肝臓 / ミトコンドリア / bcl-x / 薬物性急性肝炎 / 四塩化炭素 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は薬剤によって引き起こされる肝組織変性を抑制するPTD0FNKを治療に適用し、薬物やアルコールによる急性および慢性肝炎の病態、また虚血再灌流による肝傷害の病態を改善することである。
我々はアポトーシス抑制因子Bcl-x_Lの3アミノ酸をそれぞれ同種のアミノ酸に置換することで、そのアポトーシス抑制活性が著しく増強されたFNK蛋白を作製した。遺伝子導入による強制発現で、酸化ストレスを含む種々の細胞死刺激に対してFNKはBcl-x_Lより強力に細胞死を抑制した。さらに、FNKのN端にHIV/Tat蛋白の蛋白質導入領域(PTD)を付加することでFNK蛋白を細胞内に導入させた。PTD-FNKはスナネズミの腹腔内に投与することで血液脳関門を通過し、前脳虚血による海馬神経細胞の遅発性神経細胞死を抑制した(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002).
本研究課題1年目では、四塩化炭素による肝障害をPTD-FNK投与で軽減されることを論文に発表した。2年目の今年度は、PTD-FNKの投与によって肝臓の虚血再灌流傷害による肝組織変性が軽減されることを明らかにし、論文に発表した。その他にも、PTD-FNKは血液内耳関門を通過して蝸牛の有毛細胞に取り込まれ、アミノグリコシドによる難聴を軽減すること、摘出心臓にPTD-FNKを注入すると虚血再灌流傷害が軽減されること、さらにPTD-FNK処理で骨髄単核球の移植効率を上昇させることができることを明らかにし、論文に発表することができた。最終年度である来年度では、薬物や虚血再灌流による肝傷害を軽減する有効な方法についてPTD-FNK投与以外の方法と組み合わせた(combination)方法についても検討を行う。
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