2006 Fiscal Year Annual Research Report
心筋リモデリングの新たな分子メカニズム-カテプシンの役割及び遺伝子治療への応用
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17590719
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
成 憲武 名古屋大学, 医学部, 助手 (30378228)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
葛谷 雅文 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (10283441)
永田 浩三 名古屋大学, 医学部, 助教授 (20378227)
近藤 隆久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00303644)
井口 昭久 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20109763)
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| Keywords | 心筋リモデリング / 蛋白分解酵素-カテプシンS / 高血圧 / 心不全 / 心筋細胞 / オルメサルタン |
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| Research Abstract |
近年、システイン・プロテアーゼカテプシンSとKの組織病理学的リモデリングヘの種々の関与が指摘されている。特に、最近の研究により、高血圧性心不全心筋におけるカテプシンSとKの発現増加が報告された。しかし、高血圧性心筋リモデリングプロセスにおけるカテプシンの役割及びその機序に関して不明である。そこで、我々は食塩感受性Dah1-ラットの肥大期(12週目)より選択的カテプシン合成阻害剤(腹内)とアンギオテンシン受容体ブロッカーオルメサルタン(経口)を投与し、19週目に心エコとカーテーを行い、左心室組織のサンプリングを行なった。その結果、カテプシンSとKのmRANと蛋白は不全期心筋細胞・カテプシンSは心筋内冠動脈平滑筋細胞で高発現し、オルメサルタンの投与により著明低下した。組織学検討と同様に、不全期心筋でのエラスターゼ活性は対照群より4倍以上増加し、オルメサルタンより著明に低下した。同時に、オルメサルタンは炎症性細胞マクロファージーの浸潤、炎症性サイトカインIL-1βの発現、NADPH oxidase活性やそのサブユーニットの蛋白発現を抑制した。さらに、オルメサルタンは心筋エラスチンの低下を抑制し、エラスチンとコラーゲンのアンバランスを訂正し、左心室収縮と拡張機能低下を改善させた。これらの効果は、カテプシン阻害剤投与群でも観察された。生体外実験で、抗酸化剤は培養心筋細胞、平滑筋細胞やマクロファージーにおけるH202の刺激によるカテプシンSの発現及び活性の増加を抑制した。以上より、カテプシンSとKは高血圧性心筋リモデリングの引き金であり、オルメサルタンによる心筋リモデリング及び心機能低下抑制は、酸化ストレスや炎症性サイトカイン発現抑制を介してのカテプシン発現と活性抑制によることだと考えられる。
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[Journal Article] Mechanisms underlying the impairment of ischemia-induced neovascularization in MMP-2-deficient mice.2007
Author(s)
Cheng XW, Kuzuya M, Nakamura K, Maeda K, Tsuzuki M, Kim W, Sasaki T, Liu Z, Kondo T, Jin H, Numaguchi Y, Okumura K, Yokota T, Iguchi A, Murohara T.
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Journal Title
Circulation Research. 100
Pages: 904-913
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[Journal Article] A Elastolytic Cathepsin Induction/Activation System Exists in the Rat and Human Myocardium and is Upregulated in Hypertensive Heart Failure.2006
Author(s)
Cheng XW, Obata K, Kzuya M, Izawa H, Nakamura K, Asahi E, Saka M, Kimata T, Nagasaka T, Noda A, Nagata K, Jin H, Shi GP, Iguchi A, Murohara T, Yokota M
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Journal Title
Hypertension 48
Pages: 979-987
Description
「研究成果報告書概要(和文)」より
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[Journal Article] Pitavastatin improves cardiac function and survival in association with suppression of the myocardial endothelin system in a rat model of hypertensive heart failure.2006
Author(s)
Saka M, Obata K, Ichihara S, Cheng XW, Kimata H, Takao Nishizawa, Noda K, Izawa H, Nagata K, Murohara T, Yokota M.
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Journal Title
Journal of Cardiovascular Pharmacology 47
Pages: 770-779
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[Journal Article] Effect of Green Tea Consumption on Endothelial Function and Circulating Endothelial Progenitor Cells in Chronic Smokers.2006
Author(s)
Kim W, Jeong MH, Cho SH, Yun HY, Chae HJ, Ahn YK, Lee MC, Cheng XW, Kondo T, Murohara T, Kang JC.
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Journal Title
Circulation Journal 70
Pages: 1052-1057
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