2006 Fiscal Year Annual Research Report
心筋保護に関わるp38MAPキナーゼを介する分子機構解明に基づく新しい心不全治療
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17590732
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| Research Institution | OSAKA UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
西田 和彦 大阪大学, 歯学研究科, 助手 (90362681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大津 欣也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20294051)
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| Keywords | 心筋保護 / p38MAPキナーゼ / 心不全 |
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| Research Abstract |
p38αエクソンの両端イントロン部分にloxPを挿入したfloxed p38αマウスを作成した。このfloxed p38αマウスとαMHCプロモーターにてCreリコンビナーゼを心筋で恒常的に発現させるマウスとの交配では、圧負荷後1週間で収縮性が低下し心不全になる。osmotic minipumpによるイソプロテレノール負荷でも同様に心不全になり、これらの負荷に対してp38αは心筋保護に関わると考えられた。
そこで、タモキシフェン投与時にαMHCプロモーターにてCreリコンビナーゼを発現するマウスとfloxed p38αマウスとの交配により、タモキシフェンの投与時に心筋特異的にp38αをノックアウトできるマウスを作製した。そのマウスを用い、種々のストレス負荷モデルの各時相においてp38の発現状態を変化させ、その違いから起こる表現型などの違いを検討し、細胞保護と細胞死の二面性に対するp38の役割の解明ならびにそれに関わる分子の同定を試み、心不全治療につなげることを目的とした。
タモキシフェンの投与にて心筋全体としてp38αを完全にはノックアウトできなかったものの、心筋での恒常的Creリコンビナ一ゼ発現マウスでのp38αノックアウトと同等にp38αをノックアウトできた。このマウスに圧負荷前、圧負荷心肥大期にタモキシフェンを投与し、p38αをノックアウトさせ、心エコーによる評価を行った。osmotic minipumpによるイソプロテレノール負荷前、負荷後にp38αをノックアウトさせ病態に与える影響を評価した。しかしながら、それらの検討では恒常的にp38αをノックアウトしたマウスを用いた検討と同様の表現型を示し、この実験系ではp38の細胞保護と細胞死の二面性を解明できなかった。
一方、p38の上流のMAPKKKであるASK1のアポトーシスに対する役割をまとめ報告した。
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