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2005 Fiscal Year Annual Research Report

アンジオテンシンII 1型受容体阻害薬のインバースアゴニスト活性について

Research Project

Project/Area Number 17590766
Research InstitutionKanazawa Medical University

Principal Investigator

赤澤 純代  金沢医科大学, 大学病院, 助手 (80340016)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小室 一成  千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30260483)
赤澤 宏  千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (20396683)
竹田 健史  金沢医科大学, 医学部, 助手 (90340009)
大久保 信司  東京医科大学, 医学部, 教授 (50213658)
梶波 康二  金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
Keywords心筋細胞 / アンジオテンシンII / インバースアゴニスト活性 / メカニカルストレス / AngII 1型受容体拮抗薬(ARB) / ERK / 心肥大 / 心不全
Research Abstract

メカニカルストレスにより、AngIIタイプ1(AT1)受容体はリガンドであるアンジオテンシンII(AngII)を介さず直接的に活性化される。また、メカニカルストレスは生体レベルでもAngII非依存性にAT1受容体を活性化することで心肥大を誘導する。伸展刺激によって活性化されたAT1受容体は、G蛋白質やJanus kinase 2との共役を介して細胞内シグナルを活性化し、signal-regulated kinases(ERKs)の活性化やなどの心肥大反応反応を誘導するが、伸展刺激によるAT1受容体活性化に必須な領域はまだ同定されていない。AT1受容体と同じくG蛋白質共役型受容体に属するエンドセリン1タイプA(ET-A)受容体も心肥大形成に重要な役割を果たしているが、ET-A受容体は伸展刺激による活性化を受けない。そこで、AT1受容体とET-A受容体のキメラ変異体を作成し、伸展刺激を与えた際のERKs活性化を検討することで、伸展刺激によるAT1受容体活性化に重要な領域の同定を試みた。膜貫通ドメイン(TM)6のSer252までがAT1受容体で、それ以降の領域がET-A受容体であるキメラ変異体では、AngII刺激によるERKs活性化が保たれていたが、TM5のThr198までがAT1受容体で、それ以降の領域がET-A受容体であるキメラ変異体では、AngII刺激によるERKs活性化が消失していた。したがって、AngIIによるERKsの活性化にはLys199からSer252までの領域が必須であることが明らかとなった。一方で、伸展刺激では一定の結果を得ることが困難であり、キメラ変異体ではジスルフィド結合による受容体の構造維持機構が破綻してしまうために、機械的刺激に対して一定の構造変化を生じないという可能性が考えられた。

  • Research Products

    (14 results)

All 2006 2005

All Journal Article (14 results)

  • [Journal Article] Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo.2006

    • Author(s)
      Kunieda Tet al.
    • Journal Title

      Circ Res. 3:98(4)

      Pages: 532-539

  • [Journal Article] Effects of G-CSF on left ventricular remodeling and heart failure after acute myocardial infarction.2006

    • Author(s)
      Takano H et al.
    • Journal Title

      J Mol Med. Mar84(3)

      Pages: 185-193

  • [Journal Article] G-CSF prevents the progression of atherosclerosis and neointimal formation in rabbits.2006

    • Author(s)
      Hasegawa H, et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun. (inpress)

  • [Journal Article] Effect on coronary flow velocity reserve in patients with type 2 diabetes mellitus : comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin II type 1 receptor antagonist.2006

    • Author(s)
      Kawata T et al.
    • Journal Title

      Am Heart J. Apr(inpress)

  • [Journal Article] Critical Roles of Muscle-Secreted Angiogenic Factors in Therapeutic Neovascularization.2006

    • Author(s)
      Tateno K et al.
    • Journal Title

      Circ Res. Mar(inpress)

  • [Journal Article] Granulocyte Colony Stimulating Factor Directly Inhibits Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Through Akt-Endothelial NO Synthase Pathway.2006

    • Author(s)
      Ueda K et al.
    • Journal Title

      Arterioscler Thromb Vase Biol. Mar(inpress)

  • [Journal Article] Cardiac developmental biology : from flies to humans.2005

    • Author(s)
      Shiojima I et al.
    • Journal Title

      Jpn J Physiol. Oct;55(5)

      Pages: 245-254

  • [Journal Article] Promotion of cardiac regeneration by cardiac stem cells.2005

    • Author(s)
      Nagai T et al.
    • Journal Title

      Circ Res. Sep 30;97(7)

      Pages: 615-617

  • [Journal Article] Infertility with defective spermiogenesis in mice lacking AF5q31, the target of chromosomal translocation in human infant leukemia.2005

    • Author(s)
      Urano A et al.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol. Aug;25(15)

      Pages: 6834-6845

  • [Journal Article] Phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway plays a critical role in early cardiomyogenesis by regulating canonical Wnt signaling.2005

    • Author(s)
      Naito AT et al.
    • Journal Title

      Circ Res. 22;97(2)

      Pages: 144-151

  • [Journal Article] Cardiac transcription factor Csx/Nkx2-5 : Its role in cardiac development and diseases.2005

    • Author(s)
      Akazawa H et al.
    • Journal Title

      Pharmacol Ther.Review. 107(2)

      Pages: 252-268

  • [Journal Article] G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes.2005

    • Author(s)
      Harada M et al.
    • Journal Title

      Nat Med. Mar;11(3)

      Pages: 305-311

  • [Journal Article] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma activator, ameliorates experimental autoimmune myocarditis by modulating Th1/Th2 balance.2005

    • Author(s)
      Hasegawa H et al.
    • Journal Title

      J Mol Cell Cardiol. 38(2)

      Pages: 257-265

  • [Journal Article] Assessment of global and regional left ventricular function by electrocardiographic gated N-13 ammonia positron emission tomography in patients with coronary artery disease.2005

    • Author(s)
      Kanayama S et al.
    • Journal Title

      Circ J. 69(2):

      Pages: 177-182

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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