2006 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト上皮成長因子阻害剤(EGFRI)の遺伝子発現異常と臨床効果、耐性機構の解明
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17590812
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| Research Institution | NHO Kinki-Chuo Chest Medical Center Clinical Research Center |
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Principal Investigator |
高田 實 独立行政法人国立病院機構(近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター), 肺がん研究部, 部長 (20373516)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 全司 独立行政法人国立病院機構(近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター), 臨床研究センター長 (40160684)
河原 正明 独立行政法人国立病院機構(近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター), 統括診療部, 部長 (30344352)
佐々木 秀文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科病態外科学腫瘍・免疫外科学, 助手 (00336695)
福岡 順也 富山大学附属病院, 病理部, 助教授 (00324575)
岡本 勇 近畿大学, 医学部腫瘍内科, 講師 (10411597)
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| Keywords | 非肺小細胞癌(NSCLC) / 上皮成長因子受容体(EGFR) / チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs) / 遺伝子変異 / 遺伝子増幅 / 自己リン酸化 / 二量体形成 |
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| Research Abstract |
本研究では、非小細胞肺癌(NSCLC)における上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子チロシンキナーゼ領域の体細胞突然変異の臨床検体を用いた検証とEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)の作用・耐性機序の検討を行い、新たな生物学的マーカーを検索することを最終目標としている。前年までに、当施設の外科手術検体を用いてEGFR遺伝子変異と臨床効果との相関についてレトロスペクティブな解析を行ってきた。
本年度は患者検体より樹立したNSCLC細胞株を用いて、EGFR遺伝子変異や遺伝子増幅が癌細胞の増殖、EGFR-TKIsの作用に及ぼす影響を検討した。検討の対象としたのは研究代表者がこれまでに採取・樹立した日本人NSCLC患者由来細胞8株を含む16株のNSCLC細胞である。これら16株中、EGFR遺伝子変異を有するのは6株であった(delE746-A750:3株、L858R:2株、L858R+T790M:1株)。その内、4株(delE746-A750:2株、L858R:2株)でEGFR遺伝子増幅が陽性であることわかった、一方、変異を有しない残り10株のいずれもEGFR遺伝子増幅は確認されなかった。このことより遺伝子変異と遺伝子増幅は密接に関連することが示唆された。また、遺伝子変異と遺伝子増幅どちらも有している細胞株ではEGFRの蛋白機能が恒常的に活性化しており、結果的にリガンド非依存的に二量体を形成していることが判った。さらにEGFR遺伝子増幅とEGFR蛋白の自己リン酸化のそれぞれのパターンは点変異と欠損変異とでは違いがあることが判明した。
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