2005 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病性腎症における糸球体硬化進行・退縮の分子機序解明と新規内分泌因子の意義
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17590826
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
向山 政志 京都大学, 医学研究科, 講師 (40270558)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / CCNファミリー / レプチン / トランスジェニックマウス / 糸球体上皮細胞 / CTGF / Cyr61 / 細胞外基質 |
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| Research Abstract |
糖尿病性腎症モデルにおけるCCNファミリーおよびレプチンの意義を検討し、以下の研究成果を得た。
1.CTGF(CCN2)の糖尿病性腎症における意義の検討
ヒトネフリンプロモータを用いて糸球体上皮細胞(podocyte)特異的CTGF過剰発現(Tg)マウスを作製し、腎組織像・腎機能・尿中アルブミン排泄を検討した。自然経過では野生型と変化を認めなかったが、streptozotocin投与によりCTGF-Tgマウスに糖尿病を誘発したところ、尿中アルブミン排泄は糖尿病発症野生型マウスに比して2.8倍に増加した。糖尿病発症CTGF-Tgマウスではメサンギウム基質の拡大とpodocyte数の減少を認め、電子顕微鏡による検討ではpodocyteに空胞変性を伴っていた。以上より糖尿病性腎症の進展にCTGFが関与する可能性が示された。
2.Cyr61(CCN1)の糖尿病性腎症における意義の検討
同様に、ネフリンプロモータを用いてpodocyte特異的Cyr61過剰発現(Tg)マウスを確立した。Cyr61-Tgマウスは自然経過では野生型マウスと明らかな腎組織像の差異を認めなかった。しかし、streptozotocin誘発糖尿病モデルでは、2週後、16週後とも、野生型と比較してCyr61-Tgマウスにおいて糸球体腫大の有意の軽減を認め、糖尿病性腎症の病態においてCyr61が腎保護的に作用する可能性が示された。
3.レプチンの糖尿病性腎症における意義の検討
新規の糖尿病性腎症モデルであるA-ZIP/F-1マウスに対し、2週間のレプチン持続皮下投与にて明らかな蛋白尿の軽減と糸球体硬化の退縮を認めた。また肥満糖尿病モデルのKKAyマウスとレプチン過剰発現マウスとのかけ合わせでは、52週齢以降での後期において、糖代謝および腎組織像の改善を認めた。以上より、糖尿病性腎症におけるレプチンの腎保護作用が示唆された。
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