糖尿病性腎症進展制御分子Smadlの関連分子群の解析による腎症発症機構の解明

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17590853
• Research Institution: Research Institute for Production Development
• Principal Investigator: 安部 秀斉 (財)生産開発科学研究所, 腎病態解析研究室, 研究員 (60399342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒井 秀典 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60232021) ; 水野 昭 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (80219641) ; 塚口 裕康 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (60335792)
• Keywords: 糖尿病性腎症 / コラーゲン / Smad1 / Id2 / SMA / BMP / ALK / AGE

Research Abstract

1.Smad1がメサンギウム細胞において、これまで知られていたTGFβ以外にも、再生に関わるサイトカインであるBMPsによってリン酸化、核への転送の促進をうけ、Smad1の新規活性調節機構を明らかにした。
2.AGEs刺激による糖尿病条件下で、TGFβ-ALK1-Smad1およびBMP2/4-ALK3/6-Smad1の両経路をsiRNAでノックダウンさせることで、Smad1の発現・活性化を強力に抑制し、下流で腎病変形成に寄与している分子IV型コラーゲン、I型コラーゲン、オステオポンチンなどの発現を抑制することで、治療へのアプローチの手掛かりを得た。
3.ストレプトゾトシン誘導糖尿病の早期腎症モデルにおいて、糸球体硬化症の程度とリン酸化Smad1が相関することが明らかとなった。また、Smad1遺伝子過剰発現マウスを作製し、腎におけるSmad1の発現誘導を確認した。また、Smad1およびその関連分子のELISAによる測定系を確立し、上記モデル動物の尿中Smad1関連分子排泄量と病変の重症度の相関を確認した。
4.糖尿病性腎症におけるメサンギウム細胞の形質変換のマーカーであるSMAの発現調節を行っている転写活性抑制因子Id2の欠損メサンギウム細胞を樹立した。また、Smad1関連分子の発現を解析するため、Id2ノックアウトマウスに糖尿病を惹起した。