2005 Fiscal Year Annual Research Report
変異SOD1のALS病変選択性の分子機序の解明-Dorfinを介して-
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17590870
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
丹羽 淳一 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE研究員 (50378022)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 変異SOD1 / Dorfin / ユビキチンリガーゼ / プロテアソーム / オリゴマー |
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| Research Abstract |
家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因となる変異SOD1タンパク質は、一般臓器においても広く発現しているものの脳幹・脊髄運動ニューロン特異的に病変を引き起こすため、変異SOD1が中枢神経系特異的に毒性を獲得する機序が存在すると考えられる。従って、変異SOD1と中枢神経系特異的に結合する分子を同定することは、変異SOD1の毒性獲得機序を解明するために極めて重要である。本研究において、ALSモデルマウスであるG93A変異SOD1 Tgマウスの脊髄を含む各臓器の経時的な病理学的・生化学的解析を行うことによって、我々が同定した変異SOD1特異的ユビキチンリガーゼであるDorfinが、中枢神経系病変組織の変異SOD1のみを特異的に認識することが明らかになった。さらに、発症とともに変異SOD1凝集体(オリゴマー)が脊髄において経時的に増加したが、Dorfinと結合する変異SOD1の量も変異SOD1オリゴマーの増加と併行して経時的に増加していた。変異SOD1をmisfoldさせる中枢神経系特異的な因子が存在することが推測され、misfoldした変異SOD1をDorfinは特異的に認識しユビキチン化していると考えられた。
変異SOD1と中枢神経系特異的に結合するタンパク質の同定のため、培養細胞にFLAGタグを付加した野生型および変異SOD1を発現させ、抗FLAG抗体でコーティングしたビーズによりSOD1に結合したタンパク質を回収し、マススペクトロメトリーによりハイスループット解析することでSOD1結合タンパクを探索した。SOD1と結合するタンパク質候補が複数得られたが、その中で変異OD1と特異的に結合し、かつ神経細胞特異的に発現しているタンパク質を同定することができた。現在この分子が変異SOD1の中枢神経系特異的毒性獲得に果たす役割について解析を進めている。
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[Journal Article] Gene expression profile of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis.2005
Author(s)
Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G.
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Journal Title
Ann Neurol. 57
Pages: 236-51
Description
「研究成果報告書概要(欧文)」より
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