2005 Fiscal Year Annual Research Report
筋萎縮性側索硬化症に対する再生治療および新規抗アポトーシス治療法の開発
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17590879
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
武久 康 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (00379752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿部 康二 岡山大学, 大学院・医学歯学総合研究科, 教授 (20212540)
林 健 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (40314679)
村上 哲郎 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70403475)
瓦林 毅 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (90186156)
永井 真貴子 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (80420488)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 抗アポトーシス治療法 / 再生治療 / IGF-1 / 神経栄養因子 / FNK / 髄腔内投与 / SODG93A transgenic mice |
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| Research Abstract |
我々はALSモデルマウスとして、G93A mutant human SOD1トランスジェニックマウスを用いて、運動ニューロン死の機序を調べ、かつ様々な試みを行ってきた。そのひとつとして神経栄養因子IGF-1の腰部髄腔内投与による、モデルマウス治療実験がある。この研究では、皮下において浸透圧ミニポンプから腰部髄腔内ヘカテーテルを用いてIGF-1を持続的に投与したもので、血液脳関門の中に直接IGF-1を注入することで、運動ニューロンへの良好なdrug deliveryをねらったものである。この研究では1ヶ月間、注入を持続できるポンプを使用し、毎月ポンプを交換して4ヶ月にわたって治療を行った。その結果、IGF-1髄注によって軽度ながらG93Aマウスの発症が遅延しかつ寿命が延長することを観察した。組織学的検索を行ったところ、運動ニューロン内の生存因子、p-Akt、p-ERKを増加させることがわかり、これらの生存因子がアポトーシスを抑制することにより、臨床的な有効性を発揮することが推測された(Narai H, Abe K. J Neurosci Res, 2005)。
Bcl-X_Lの合成誘導体であるFNKはBcl-X_Lと比較してより強力な抗アポトーシス作用を持ち、その有効性はすでに培養細胞および脳虚血モデルでは報告されており、このFNKと前述の有効性が確認できたIGF-1を髄腔内投与し、FNKの中枢神経系への移行を亢進させることでよりさらに有効性を高めることを目的としている。
FNKおよびFNK-PTD融合タンパク質は、日本医科大学老人病研究所生化学部門教授太田成男先生および麻生定光先生よりすでに供給され、またPTDはWashington University in St.LouisのDr.DowdyからpTAT-HA vectorとTAT-β-gal vectorがすでに供給されており、これからタンパク質を作成しマウスへ腹腔内あるいは静脈内投与することで、HAおよびβ-galを検出し、脳内および脊髄組織内へPTDがどれだけ移行するかを現在検討中である。FNKが中枢神経系に充分に到達しかつ細胞膜を通過して細胞質内で有効性を発揮させるために、投与法の改良を行う。これには、直接的に髄腔内に投与を行う方法と、HIV/TatのPTD(protein transduction domain)をFNKに結合させた物質を投与することで行う。交付期間の2年以内に、神経幹細胞と抗アポトーシス療法(IGF-1およびFNK)の、FNKのALSモデルに対する有効性と安全性、および最も有効な投与法の開発を行う予定である。
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