2006 Fiscal Year Annual Research Report
新規HNF1標的分子コレクトリンによるインスリン分泌促進機構の解明
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17590928
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山縣 和也 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324770)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩橋 博見 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60397627)
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン / HNF / collectrin / 開口放出 / SNARE蛋白質 / MODY |
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| Research Abstract |
転写因子hepatocyte nuclear factor(HNF)-1αの遺伝子異常により若年発症インスリン分泌不全型糖尿病(type 3 of maturity-onset diabetes of the young; MODY3)が発症するがその発症メカニズムは不明である(Yamagata K.Nature 1996)。HNF-1α異常によるインスリン分泌不全の分子機構を明らかにする目的でHNF-1の標的遺伝子についてサブトラクション法で検討した。その結果、HNF-1αの機能が低下するとcollectrinという遺伝子の発現レベルが低下することが判明した。
CollectrinはACE2にホモロジーを持ち、腎集合管特異的に発現している機能未知の遺伝子としてクローニングされたものである。Collectrinのプロモーター解析の結果、collectrinはHNF-1aの直接の標的遺伝子であることが判明した(Fukui K.Cell Metabolism 2005)。Gain-of-functionおよびloss-of-functionの実験結果から、collectrinは膵β細胞からのインスリン分泌を促進する作用があることが判明した。Two-hybrid法によるcollectrin結合蛋白質の検索の結果から、collectrinはsnapinを介してSNARE蛋白質に結合することで明らかになり、collectrinの発現レベルが上昇すると開口放出に必須であるSNARE complexの形成が促進されることが判明した。本研究によってHNF-1α新規標的遺伝子であるcollectrinがインスリンの開口放出増加作用を有していることが判明した。膵β細胞におけるcollectrinの発現レベルが低下することがMODY3の発症機構に関与している可能性が示された。
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