インスリン刺激伝達系増強因子としてのカベオリンと糖代謝異常治療への応用

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17590943
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 戸谷 義幸 横浜市立大学, 大学附属病院, 準教授 (30237143)
• Keywords: インスリン / インスリン感受性 / インスリン抵抗性 / カベオリン / グリコーゲン / 糖尿病 / ノックアウトマウス / 遺伝子導入

Research Abstract

当研究の目標は、インスリンシグナル増強因子であることを我々が初めて発見した3型(筋型)カベオリンを、耐糖能異常の治療に応用することである。蛋白、細胞レベルで3型力ベオリンがインスリンシグナル増大作用を持つこと、当遺伝子のノックアウトマウスが、骨格筋におけるインスリンシグナル伝達系の異常から、耐糖能異常と脂質代謝異常を示すことはすでに報告済みである(J Biol Chem 273:1998)(Proc Natl Acad Sci 101:2004)。さらに、3型カベオリンが元来発現していない肝細胞へのadenovirusを用いた遺伝子導入により,インスリン感受性が飛躍的に増幅すること、高脂肪食による高血糖マウスの肝臓へadenovirusを用いて当遺伝子を導入すると、耐糖能異常と脂質異常が改善することを見いだしており,3型カベオリンがインスリンシグナルを増幅させるメカニズムを検討した.
肝細胞への3型力ベオリン強制発現は受容体を活性化し,IRS-1チロシンリン酸化に対するインスリン感受性を10倍に増幅,グリコーゲン合成能も増加した.2型糖尿病モデル動物(高脂肪食による高血糖マウス,遺伝的肥満マウス)では,肝臓へのカベオリンの強制発現により,インスリン受容体の自己リン酸化,インスリン受容体基質のチロシンリン酸化および,伝達系下流のシグナルが増加し,グリコーゲン合成は5倍に増大した.肝臓における糖取り込みは増加し,インスリン負荷試験や糖負荷試験では,インスリン抵抗性改善によって糖代謝異常の回復がみられた.しかし,ストレプトゾトシン投与によるインスリン分泌不全型のマウスや正常マウスには,上記のような遺伝子導入の効果はみられなかった.2型糖尿病モデル動物の肝臓ではインスリン刺激伝達系に抑制的に働くチロシンフォスファターゼPTP1Bの活性が上昇しており,カベオリンはPTP1Bの活性を直接抑制することも蛋白レベルの実験では示された.
3型(筋型)カベオリンはインスリン作用を示すのではなく,インスリン感受性を増加させることによって耐糖能を改善させることが証明された.