2005 Fiscal Year Annual Research Report
アデノシンデアミナーゼ阻害による関節リウマチの新規治療法開発
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17591043
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
小柴 賢洋 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70301827)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中町 祐司 神戸大学, 医学部附属病院, 主任臨床検査技師 (80379429)
熊谷 俊一 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00153346)
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| Keywords | 関節リウマチ / アデノシン受容体 / アデノシンデアミナーゼ / メトトレキサート / ラットアジバント関節炎 / 動物モデル / 炎症性サイトカイン / 破骨細胞 |
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| Research Abstract |
メトトレキサートは細胞外アデノシン濃度を上昇させ、アデノシン受容体を介したシグナルが抗リウマチ作用を担うと報告されているが、詳細な作用機序は不明である。一方我々は、アデノシン分解酵素アデノシンデアミナーゼ(ADA)が関節リウマチ患者の関節液・滑膜細胞で高活性であり、内因性の細胞外アデノシン濃度低下により、アデノシン受容体を介した抗炎症作用が減弱していること、ヌクレオシドトランスポーター阻害剤をアジュバント関節炎モデルラットに全身投与し、アデノシンの細胞内への取り込みを阻害して細胞外アデノシン濃度を上昇させることにより関節炎が抑制されることを報告した。そこでADA阻害薬によるアデノシン分解抑制がリウマチ関節炎に与える効果を、ラット関節炎モデルを用いて検討した。Lewisラットにアジュバントを皮下投与し関節炎を誘導し、ADA阻害薬FR242685をラット右後踵部に連日投与した。まず関節液中のアデノシン量を測定したところ、関節炎誘導群ではアデノシンの低下があり、ADA阻害薬投与により有意な回復を認めた。次いで関節炎に対する効果を検討したところ、ADA阻害薬投与群は非投与群に比べ(1)関節腫脹の抑制、(2)骨破壊の抑制、(3)関節腔狭窄の抑制、(4)滑膜増殖および炎症細胞浸潤の抑制が認められた。さらにADA阻害薬投与群では非投与群と比較して、関節局所のIL-6、RANKLのmRNA発現が有意に抑制され、これらがADA阻害薬投与に基づく関節局所アデノシンの増加による関節炎・骨破壊抑制機序の一つと考えられた。
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