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2006 Fiscal Year Annual Research Report

抗癌剤による新しい細胞死誘導機序の解析

Research Project

Project/Area Number 17591083
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

足立 壯一  京都大学, 医学研究科, 講師 (10273450)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 梅田 雄嗣  京都大学, 医学研究科, 助手 (80397538)
Keywords抗癌剤による細胞死 / アポトーシス / オートファジー / HDAC阻害剤 / Bcr-ABL阻害剤
Research Abstract

抗癌剤による細胞死は、近年アポトーシス以外の細胞死の機序が注目され、我々はBcr-Abl陽性白血病細胞株に対する分子標的療法薬imatinib mesylate(IM)のプログラムされたネクローシス様細胞死の報告をした。(Blood 2004,103;2299)今回、難治性固形腫瘍Rhabdoid細胞株及びBcr-Abl陽性白血病細胞においてアポトーシスを抑制するとオートファジーが出現することを見出し、その機序について検討した。各種Rhabdoid細胞株においてHDAC阻害剤投与により、in vitro及びin vivoでオートファジーが検出され、電顕、免疫染色、western blotting法で確認された。カスパーゼ阻害剤投与でアポトーシスを抑制するとオートファジーは増加し、オートファジー細胞の核へのAIF移行がin vivo,in vitro共に観察された。AIFのsiRNAにより、オートファジー細胞は減少し、AIFの核移行がオートファジー誘導に必要であることが示された。新規Bcr-Abl阻害剤INNO-406投与時にアポトーシスを抑制すると、アポプトソーム活性の低いBcr-Abl陽性白血病細胞ではカスパーゼ非依存性アポトーシスが誘導され、アポプトソーム活性の高いBcr-Abl陽性白血病細胞ではネクローシス様細胞死とオートファジーを認めた。オートファジーを阻害すると有意に細胞死誘導が増強された。またINNO-406投与後の白血病モデルマウスの骨髄、脾臓で典型的なアポトーシス細胞と共にカスパーゼ非依存性のネックレス様の核を呈する死細胞が散見され、in vivoにおいてもカスパーゼ非依存性細胞死の誘導が明らかとなった。INNO-406により誘導されたオートファジーは細胞死回避の役割を果たしており、新たな治療ターゲットとなりうることが示唆された。

  • Research Products

    (4 results)

All 2007 2006

All Journal Article (4 results)

  • [Journal Article] Glucocorticoid-induced granzyme A expression can be used as a marker of glucocorticoid sensitivity for acute lymphoblastic leukemia2007

    • Author(s)
      Myoumoto H, Adachi S.
    • Journal Title

      J Hum Genet (in press)

  • [Journal Article] Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with the MUNC13-4 mutation; a case report2007

    • Author(s)
      Mizumoto H, Adachi S.
    • Journal Title

      Eur J Pediatr (in press)

  • [Journal Article] 小児がん・血液疾患における細胞死2006

    • Author(s)
      足立 壯一
    • Journal Title

      日本小児科学会誌 110

      Pages: 733-744

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Allogeneic hematopoietic cell transplantation from alternative donors with a conditioning regimen of low-dose irradiation and cyclophosphamide in Fanconi anaemia2006

    • Author(s)
      Yabe H, Adachi S.
    • Journal Title

      Br J Haematol 134

      Pages: 208-212

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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