2005 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病のアミロイド産生に対する小胞体ストレスの影響とその治療応用の研究
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17591210
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955)
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357)
田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 小胞体(ER)ストレス / アミロイド蛋白(Aβ) / アミロイド前駆蛋白(APP) / 分子シャペロン |
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| Research Abstract |
我々の過去の検討から、家族性アルツハイマー症の原因遺伝子であるプレセニリン1変異体の存在は小胞体(ER)ストレス反応の低下をきたすことが示されている。また、パーキンソン病やポリグルタミン病の発症にもERストレスの関与が紹介されている。一方、アルツハイマー病の病態仮説としては「アミロイドカスケード仮説」が提唱されており、脳内におけるアミロイド蛋白(Aβ)の産生・蓄積がアルツハイマー病の病態の端緒であるとされている。従って、本研究はERストレスとAβ産生の関係について検討し、治療方法の開発を目指した。スエーデン型変異アミロイド前駆体蛋白(APP)を発現させたSY5Y/APPsw細胞をthapsigarginやtunicamycinなどのERストレス誘導剤を投与すると、分泌されるAβ40及びAβ42の減少が観察された。細胞小器官を分けたsubfractionation及び免疫組織化学による検討では、ERストレス下ではAPPがlate compartmentからearly compartmentへ変異することが示され、β/γ切断酵素によるAβの切り出しが行われる部位へのAPPの分布が減る事が示唆された。免疫沈降実験よりERストレス下ではAPPとERストレスにより誘導されるシャペロンBiPが結合することが示され、これによりAPPの逆行輸送がなされる可能性が示唆された。この現象は、BiPをトランスフェクトしたSY5Y/APPsw細胞で分泌Aβ40/42の減少が認められることにより、確認された。これらのことにより、ERストレスにより誘導される分子シャペロンはAβの産生の調節にあたることが示唆された。
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