2006 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病のアミロイド産生に対する小胞体ストレスの影響とその治療応用の研究
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17591210
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357)
田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 小胞体(ER)ストレス / アミロイド蛋白(Aβ) / アミロイド前駆蛋白(APP) / 分子シャペロン |
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| Research Abstract |
我々の検討から、家族性アルツハイマー症(AD)の原因遺伝子であるプレセニリン1変異体の存在は小胞体(ER)ストレス反応の低下をきたすことが示され、ADとERストレスの関連が示唆されている。本研究はERストレスとAβ産生の関係について検討し、治療方法の開発を目指すものである。まず、変異型アミロイド前駆体蛋白(APP)を発現させたSY5Y/APPsw細胞にERストレスを負荷すると、分泌されるAβ40及びAβ42の減少する現象が見いだされた。細胞小器官分画及び免疫組織化学による検討では、ERストレス下ではAPPがlate compartmentからearly compartmentへ変異することが示され、β/γ切断酵素によるAβの切り出しが行われる部位へのAPPの分布が減る事が示唆された。免疫沈降実験よりERストレス下ではAPPとERストレスにより誘導されるシャペロンBiPが結合することが示され、これによりERストレス下ではAPPの逆行輸送がなされる可能性が示唆された。この現象は、BiPをトランスフェクトしたSY5Y/APPsw細胞で分泌Aβ40/42の減少が認められることにより、確認された。これらのことにより、ERストレスにより誘導される分子シャペロンはAβの産生の減少をもたらすことが示唆された。更に、BiPプロモーター領域を用いたレポーターアッセイ系を構築し、BiPを誘導するコンパウンドを検索し、BiP inducer X(BIX)と名付けた。このBIXの上記細胞SY5Y/APPswに添加すると、予想通り誘導されたBiPがAPPと結合し、muturationを阻害してAβ40及びAβ42の分泌を減少させることが示された。従って、BIXは新しいAD治療薬となりうる可能性が示された。
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[Journal Article] Presenilin-Dependent Y-Secretase on Plasma Membrane and Endosomes Is Functionally Distinct2006
Author(s)
Akio Fukumori, Masayasu Okochi, Shinji Tagami, Jinwei Jiang, Naohiro Itoh, Taisuke Nakayama, Kanta Yanagida, Yoshiko Ishizuka-Katsura, Takashi Morihara, Kojin Kamino, Toshihisa Tanaka, Takashi Kudo, et al.
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Journal Title
Biochemistry 45
Pages: 4907-4914
Description
「研究成果報告書概要(和文)」より
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[Journal Article] Formation of Tau Inclusions in Knock-in Mice with Familial Alzheimer Disease(FAD) Mutation of Presenilin 1(PS1)2006
Author(s)
Kentaro Tanemura, Du-Hua Chui, Tetsuya Fukuda, Miyuki Murayama, Jung-Mi Park, Takumi Akagi, Yoshitaka Tatebayashi, Tomohiro Miyasaka, Tetsuya Kimura, Tsutomu Hashikawa, Yuka Nakano, Takashi Kudo. et al.
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Journal Title
J. Biol. Chem. 281
Pages: 5037-5041
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