うつ病治癒機転に関与する新規遺伝子ADRG34の小胞体ストレス防御機構の研究

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17591234
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 山田 美佐 国立精神・神経センター, 老人精神保健部, 研究員 (10384182)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 光彦 国立精神・神経センター, 老人精神保健部, 部長 (60240040) ; 齋藤 利和 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50128518)
• Keywords: 抗うつ薬 / 電気けいれん / プロテアソーム / ユビキチン / 小胞体

Research Abstract

これまでに我々が同定したADRG#34は、抗うつ薬、物理的うつ病治療法の電気けいれん負荷等の全く異なるうつ病治療法において共通して発現増加が認められることから、うつ病の治癒機転に重要な遺伝子であることが考えられた。そこで、ADRG#34の全塩基配列を決定し予想アミノ酸配列についてモチーフ検索を行った結果、C末にRing-H2 finger motifを有することが明らかとなった。Ring-H2 finger motifを有するタンパク質は、虚血、疲労、ストレスなどにより小胞体に蓄積された異常タンパク質をプロテアソームで分解・除去するための小胞体品質管理システムにおいて、異常タンパク質に分解シグナル(ユビキチン)を付加するユビキチンリガーゼ(E3)の機能を有するものが多く報告されている。そこでADRG#34のヒトホモログ(hADRG#34)についてユビキチンリガーゼとしての機能を有するかを検証した。in vitro ubiquitin assayの結果、E1、E2存在下、ATPに依存的にポリユビキチン鎖の形成が認められた。またHEK293細胞にプロテアソーム阻害剤MG-132を添加しhADRG#34で免疫沈降を行った結果、経時的にポリユビキチン鎖の形成が認められ、in vivoにおいてもE3としての機能が認められた。以上のことからhADRG#34は虚血やストレス下で増加する凝集性のunfoldingタンパクを分解除去を行う小胞体品質管理機構において重要な機能を有することが示された。

Research Products

• [Journal Article] Identification and expression of frizzled-3 protein in rat frontal cortex after antidepressant and electroconvulsive treatment. (2005)
  • Author(s): Yamada, M., Iwabuchi, T., Takahashi, K., Kurahashi, C., Higuchi, T., Yamada, M.
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. 99 Pages: 239-246
• [Journal Article] Ndrg2 promotes neurite outgrowth of NGF-differentiated PC12 cells (2005)
  • Author(s): Takahashi, K., Yamada, M., Ohata, H., Honda, K., Yamada, M.
  • Journal Title: Neurisci.Lett 388 Pages: 157-162
• [Journal Article] Expression of NDRG2-S and NDRG2-L after antidepressant and electroconvulsive treatment in rat frontal cortex (2005)
  • Author(s): Takahashi, K., Yamada, M., Ohata, H., Higuchi, T., Yamada, M., Momose, K.
  • Journal Title: Int.Neuropsychopharmacol 8 Pages: 381-389
• [Journal Article] Repetitive transcranial magnetic stimulation induces kf-1 expression in rat brain (2005)
  • Author(s): Kudo, K., Yamada, M., Takahashi, K., Higuchi, T., Momose, K., Kamijima, K., Yamada, M.
  • Journal Title: Life Sci. 76 Pages: 2421-2429
• [Journal Article] Antidepressant-elicited changes in gene expression -Remodeling of neuronal circuits as a new hypothesis for drug efficacy. (2005)
  • Author(s): Yamada, M., Yamada, M., Higuchi, T.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 29 Pages: 999-1009
• [Journal Article] Induction of Neuroserpin Expression in Rat Frontal Cortex after Chronic Antidepressant Treatment and Electroconvulsive Treatment
  • Author(s): Tanaka, S., Yamada, M, Kitahara, S., Higuchi, T., Honda, K., Kamijima, K, Yamada, M.
  • Journal Title: Jpn.J.Neuropsychopharmacol (in press)
• [Book] Breathing, Feeding, and Neuroprotection (tentative)
  • Author(s): Yamada, M., Takahashi, K., Kurahashi, C., Yamada, M
  • Publisher: (In press)