2005 Fiscal Year Annual Research Report
mTORシグナルの操作による低酸素標的と放射線治療効果の検討
| Project/Area Number |
17591314
|
|---|
| Research Institution | Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses |
|---|
Principal Investigator |
向井 睦子 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 生化学部, 主任研究員 (20342991)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 正宏 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 生化学部, 主任研究員 (10342990)
|
|---|
| Keywords | 低酸素 / mTOR / PI3K / 細胞死 / 放射線治療 |
|---|
| Research Abstract |
進行した固形癌は不完全な血管構築による還流不全のために、低酸素・低栄養・アシドーシス等の内部環境をもつ部分(低酸素領域)が少なからず存在する。そのような劣悪な環境下で一部の癌細胞は可逆的に分裂を停止して生存しており、放射線治療抵抗性の源となっている。mTOR(mammalian target of rapamycin)シグナルは十分な酸素・栄養状態では活性化して癌細胞の増殖と生存を促進するが、酸素やエネルギー源の欠乏では負に制御されている。平成17年度は低酸素耐性の膵臓癌細胞を用いたin vitro実験系で、mTORシグナルと放射線感受性の関係を解析した。IGF刺激によりmTORシグナルを増強させると放射線感受性が上昇した。これは通常酸素下で報告されている実験結果とは反対の結果である。さらに、阻害剤(LY294002,rapamycin)でPI3K,mTORシグナルを抑制したところ、放射線感受性が上昇したことから、低酸素下ではPI3K, mTORのシグナルは通常酸素下とは異なった役割をするものと考えられる。現在mTORシグナルの下流にあるオートファジーについて検討を進めている。一方、TAT-ODD蛋白による低酸素耐性細胞の傷害効果を解析した。TAT-ODDシステムにmTORシグナルを増強するRhebを搭載し膵臓癌細胞内に導入したが、低酸素下で低下したmTORシグナルを上昇させることはできなかった。膵臓癌細胞ではRhebの活性化に加えて別の因子がmTORを活性化させるのに必要と考えられる。
|
