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2005 Fiscal Year Annual Research Report

乳癌細胞におけるエストロゲン反応性遺伝子発現の核内受容体SXRによる活性化機構

Research Project

Project/Area Number 17591319
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

堀口 淳  群馬大学, 医学部, 講師 (70272242)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鯉淵 幸生  群馬大学, 医学部, 助手 (10323346)
飯野 佑一  群馬大学, 医学部, 教授 (50124649)
森下 靖雄  群馬大学, 大学院医学系研究所, 教授 (40145470)
岩崎 俊晴  群馬大学, 大学院・医学系研究所, 講師 (80375576)
鯉淵 典之  群馬大学, 大学院・医学系研究所, 教授 (80234681)
Keywords乳癌 / SXR / ER / corepressor / SMRT
Research Abstract

エストロゲン(E2)受容体(ER)は乳腺組織の正常な分化発達、及び乳癌の発育、浸潤に寄与する。乳癌組織にはER、プロゲステロン受容体(PgR)の他にステロイドアンドゼノバイオティック受容体(SXR)が存在する。SXRは多様な薬剤と結合しチトクロームP450酵素の誘導を介してその薬剤自体の分解を促進する。我々は近年タモキシフェン(TAM)によりCYP3A4遺伝子の転写が促進され、そのことがTAM耐性を誘導する可能性を見出した。今回、我々はレポーターアッセイを行い、SXRにER-EREの転写を用量依存性に活性化する作用があることを明らかにした。また、乳癌細胞MCF-7細胞にSXRを遺伝子導入し、E2添加後、RNAを抽出し、RT-PCRを用いて定量したところ、SXR用量依存性にE2反応性のPgR mRNAの発現が増加した。さらにこの機序を解析した。まず、ER-SXR、SXR-DNA(estrogen response element)の結合についてGel Shift Assay、Mammalian two-hybrid assay(MTA)を用いて検討したが、いずれも結合は認められなかった。ER-steroid receptor coactivator(SRC)-1の結合に変化はなかった。そこで、SXRにリガンド依存性にコリプレッサーであるSMRTが結合することに注目し、GST pull down法、MTAを行ったところ、SXRは用量依存性にER-SMRTの結合を減弱させた。以上から、SXRとSMRTが結合しERからSMRTが解離することによりERの転写が活性化することが示唆された。TAMによるCYP3A4転写の活性化作用と合わせ、本研究から乳癌細胞にSXRが発現していると、腫瘍の悪性度が増す可能性が実証された。この研究は新たなバイオマーカー、薬剤効果推定因子、予後決定因子としてのSXRの役割を示す基礎的研究に位置づけられる。今後、臨床応用されることを期待するとともに、実用化に向け、臨床研究対象を広げ、さらに解析していく方針である。

  • Research Products

    (15 results)

All 2005

All Journal Article (14 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] 小脳の疾患と治療 甲状腺ホルモンと小脳障害2005

    • Author(s)
      鯉淵典之
    • Journal Title

      Clinical Neurosecience 23

      Pages: 1419-1421

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Co-expressed type of ER and HER2 protein as a predictive factor in determining resistance to antiestrogen therapy in patients with ER-positive and HER2-positive breast cancer.2005

    • Author(s)
      Horiguchi J, Koibuchi Y, Iijima K, Yoshida T, Takata D, Rokutanda N, Nagaoka R, Oyama T, Iino Y, Morishita Y.
    • Journal Title

      Oncol Rep. 14

      Pages: 1109-1116

  • [Journal Article] Local control by breast-conserving surgery with nipple resection.2005

    • Author(s)
      Horiguchi J, Koibuchi Y, IIjima K, Yoshida T, Takata D, Rokutannda N, Nagaoka R, Oyama T, Iino Y, Sakurai H, Morishita Y.
    • Journal Title

      Anticancer Res. 25

      Pages: 2957-2959

  • [Journal Article] The Interaction of TR{beta}1-N Terminus with Steroid Receptor Coactivator-1(SRC-1)Serves a Full Transcriptional Activation Function of SRC-1.2005

    • Author(s)
      Iwasaki T, Takeshita A, Miyazaki W, Chin WW, Koibuchi N.
    • Journal Title

      Endocrinology 147

      Pages: 1452-1457

  • [Journal Article] Low dose hydroxylated PCB induces c-Jun expression in PC12cells.2005

    • Author(s)
      Shimikawa N, Miyazaki W, Iwasaki T, Koibuchi N.
    • Journal Title

      Neurotoxicology 27

      Pages: 176-183

  • [Journal Article] Synovial sarcoma translocation(SYT)encodes a nuclear receptor coactivator.2005

    • Author(s)
      Iwasaki T, Koibuchi N, Chin WW.
    • Journal Title

      Endocrinology 146

      Pages: 3892-3899

  • [Journal Article] Postnatal changes of steroid receptor coactivator-1 immunoreactivity in rat cerebellar cortex.2005

    • Author(s)
      Yousei B, Jingu H, Ohta M, Umezu M, Koibuchi N.
    • Journal Title

      Thyroid.. 15

      Pages: 314-319

  • [Journal Article] Polychlorinated biphenyl(PCB)alters acid-sensitivity of cultured neurons derived from the medulla oblongata.2005

    • Author(s)
      Okada J, Shimokawa N, Koibuchi N.
    • Journal Title

      Int J Biochem Cell Biol 37

      Pages: 1368-1374

  • [Journal Article] Retinoid-related receptor(ROR)αmRNA expression is altered in the brain of male mice lacking all ligand-binding thyroid hormone receptor(TR)isoforms.2005

    • Author(s)
      Vasudevan N, Kia HK, Hadjimarkou M, Koibuchi N, Chin WW, Forrest D, Vennstrom B, Pfaff DW.
    • Journal Title

      Endorine 26

      Pages: 25-32

  • [Journal Article] Monitoring synaptogenesis in the developing mouse cerebellum with an original oligonucleotide microarray.2005

    • Author(s)
      Takahashi M, Kondoh Y, Tashiro H, Koibuchi N, Kuroda Y, Tashiro T.
    • Journal Title

      J Neurosci Res 80

      Pages: 777-788

  • [Journal Article] Functional characterization of JMJD2A, a histone deacetlyase-and retinoblastoma-binding protein.2005

    • Author(s)
      Grey SG, Iglesias AH, Lizcano F, Villanueva R, Camelo S, Jingu H, Teh BT, Koibuchi N, Chin WW, Kokkotou E, Dangond F.
    • Journal Title

      J Biol Chem 280

      Pages: 28507-28518

  • [Journal Article] Differential expression of p160 steroid receptor coactivators in the rat testis and epididymis.2005

    • Author(s)
      Igarashi-Migitaka J, Takeshita A, Koibuchi N, Yamada S, Ohtani-kaneko R, Hirata K.
    • Journal Title

      Eur J Endocrinol 153

      Pages: 595-604

  • [Journal Article] 甲状腺ホルモンの中枢作用に及ぼす内分泌かく乱物質の影響2005

    • Author(s)
      鯉淵典之, 岩崎俊晴, 宮崎航, 岡田淳一, 下川哲昭, 竹下彰, 黒田洋一郎
    • Journal Title

      ホルモンと臨床 53

      Pages: 75-80

  • [Journal Article] 臨床分子内分泌学3-甲状腺・副甲状腺・骨内分泌代謝系-I.甲状腺ホルモン 薬理作用と生産差量 脳の発達と機能維持に対する作用2005

    • Author(s)
      鯉淵典之
    • Journal Title

      日本臨床(増刊10) 63

      Pages: 78-83

  • [Book] 生体統御システムと内分泌撹乱(井口, 井上編)2005

    • Author(s)
      鯉淵典之
    • Total Pages
      105-115
    • Publisher
      シュプリンガー・フェアラーク東京

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Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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