癌骨転移の成立・進展における骨微小環境および免疫系が果たす役割の検討

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17591594
• Research Institution: Josai International University
• Principal Investigator: 小野 加津広 城西国際大学, 薬学部, 助教授 (00398554)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 神谷 貞浩 城西国際大学, 薬学部, 助手 (10398555) ; 網塚 憲生 新潟大学, 超域研究機構, 教授 (30242431) ; 善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 助教授 (80202406) ; 和田 誠基 城西国際大学, 薬学部, 教授 (10301467)
• Keywords: 乳癌 / 骨転移 / 肝細胞増殖因子

Research Abstract

【目的】肝細胞増殖因子(HGF)は癌の増殖・浸潤・血管新生を促す。また骨芽細胞はHGFを産生するが、骨転移とHGFの関連は明らかではない。そこで我々はマウス乳癌細胞株、BALB/c-MC(BALB)を用いて骨転移へのHGF関与を検討した。【方法および成績】癌細胞のマウスにおける骨転移組織(左心室腔への癌細胞投与による転移系)を評価すると腫瘍周囲基質にHGF発現がみられ、その部位に一致して血管新生の指標となるCD31陽性血管が認められた。詳細を検討するためにBALB、骨髄細胞および骨芽細胞の培養上清中のHGF濃度を測定するとBALB、および骨髄細胞では感度(0.4ng/ml)以下であったが、骨芽細胞では3.13±0.25ng/mlであり、この濃度は既報より血管新生を促進しうる濃度であった。以前の検討ではBALBを骨髄細胞と共存培養したとき、培養上清中のPGE_2濃度が上昇したので、培養系にPGE_2を添加すると骨芽細胞からのHGF産生は増加した。それに対してBALBおよび骨髄細胞においては依然として測定感度以下であった。5ng/mlのHGFを添加するとBALBの増殖は亢進し、HGF受容体であるc-MetのBALBにおける発現もWestern blotで確認された。浸潤能を評価するためBALBを基底膜モデルであるマトリゲルコートインサート上に播種し、下層にHGFを添加してインサート通過数を計測するとHGF添加はBALBの通過を3倍に増加させた。また下層に骨芽細胞を培養すると、BALBの通過は増加し、その効果はHGF阻害剤NK4で抑制され、さらにc-Met中和抗体添加でも抑制された。【結論】骨芽細胞の産生するHGFはマウス乳癌細胞株、BALBの骨・骨髄への浸潤を促進し、さらに増殖を刺激すると考えられた。またHGFは転移巣での血管新生を誘導し癌の増殖・進展を促進すると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of hepatocyte growth factor in the development of bone metastasis of a mouse mammary cancer cell line, BALB/c-MC. (2006)
  • Author(s): Ono K, Kamiya S, Akatsu T, Nakamura C, Li M, Amizuka N, Matsumoto K, Nakamura T, Kugai N, Wada S.
  • Journal Title: Bone E-Pub Feb2,2006 Pages: E-Pub