2007 Fiscal Year Annual Research Report
アルキル化ピロールイミダゾールポリアミドによるホルモン抵抗性前立腺癌治療法の開発
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17591666
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
兵地 信彦 Tokyo Medical and Dental University, 医学部, 非常勤講師 (30275896)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
影山 幸雄 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (10211153)
杉山 弘 京都大学, 理学研究科, 教授 (50183843)
木原 和徳 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (40161541)
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| Keywords | ポリアミド / 前立腺がん / 男性ホルモン受容体 / 抗男性ホルモン剤 |
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| Research Abstract |
男性ホルモン受容体はその下流遺伝子のプロモーターにある特異的結合配列AREに結合してその作用を発揮する。AREを標的としたピロールイミダゾールポリアミドを設計、合成し、男性ホルモン受容体を遺伝子導入したヒト前立腺癌細胞においてPSAの転写が抑制されるかどうかを検討した。レポーターアッセイでの評価でPSAの転写は濃度依存的に抑制が得られたが、特異性の面で問題があることが判明した。AREの配列は標的遺伝子ごとのバリエーションがあり、それをカバーするためにはある程度特異性を犠牲にせざるを得ない。そこで抑制効果を担保しつつ特異性の問題を克服するため既存の抗男性ホルモン剤の併用を視野にいれた基礎的検討を行った。正常型および変異型の男性ホテルモン受容体遺伝子を作製し、ヒト前立腺癌細胞PC3に導入し、最も効率の良い抗男性ホルモン剤の選択法を探った。その結果ビカルタミド耐性に関係するW741C変異にはヒドロキシfルタミドとニルタミドとニルタミドが、ヒドロキシフルタミド耐性に関係するT877A変異ではビカルタミドが、W741CとT877A変異の組み合わせに対してはニルタミド、サイプロテロンが抑制効果を示すことが判明し、国際学会および国際誌に報告した。
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