2005 Fiscal Year Annual Research Report
RNAi法を用いた口腔癌に対するVEGF・同受容体を分子標的とした治療法の開発
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17592084
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
小泉 浩一 広島大学, 病院, 助手 (30335682)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 哲治 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00169153)
林堂 安貴 広島大学, 病院・講師 (70243251)
吉岡 幸男 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20335665)
小林 雅史 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (30346506)
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| Keywords | 口腔癌 / VEGF / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
我々は癌転移の成立過程,とりわけ癌細胞が基底膜や周囲の正常組織などへ浸潤していく際に必要となる運動能について着目し研究している.これまでの我々の研究で、口腔癌細胞において、血管新生の重要な担い手である血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor : VEGF)およびその受容体であるFlt-1およびKDRが発現していることを確認している.これらの結果は,VEGFはパラクライン系を介した血管新生促進に加え,オートクライン機構を介して、癌細胞自身の浸潤・増殖に関与している可能性を示唆している。そこで,口腔癌細胞株が発現するVEGF受容体の浸潤・増殖における機能について解析した。
口腔癌細胞の増殖能は、Flt-1アンチセンスオリゴ(ASO)により抑制された。一方、VEGFおよびKDRでは影響を受けなかった。
また、Boyden Chamberの変法を用いて,VEGF165はケモタキシス及びケモキネシスを誘導することが明らかとなった。また,この活性はVEGF受容体のチロシンキナーゼ阻害剤およびFlt-1 ASOによって抑制されたが,KDR ASOは明らかな影響を示さなかった。さらに、VEGF添加によりAktのリン酸化が亢進した。PI3K阻害剤のウオルトマニンは、Aktのリン酸化およびVEGFに依存した細胞遊走能を抑制した。
以上の結果から,ヒトメラノーマ細胞の浸潤・増殖は,Flt-1を介したオートクライン機構により制御されている可能性が考えられた。
現在、ヌードマウス背部皮下移植口腔癌細胞の増殖に及ぼすVEGF受容体中和抗体や近年注目されているRNAi法としてFlt-1およびKDR/Flk-1に対するsmall interfering RNA(siRNA)の遺伝子導入の影響を検討し、口腔癌に対する分子標的治療の開発研究を行っている.
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