| Research Abstract |
従来p53の異常は遺伝子欠失や点突然変異による癌抑制因子としての機能喪失であると考えられていだ.またp53蛋白質は四量体となり機能を発揮するために,変異型p53がその四量体内に入り込むと野生型のp53の癌抑制因子としての機能を喪失させる,いわゆるドミナントネガティブ効果が主であると考えられていた.しかしながら,最近p53癌原性変異という概念が提唱されている.これまでの我々の研究で,口腔癌におけるp53の変異の多くは癌原性変異であることが明らかになったが,その作用機序は不明な点が多い.本研究では,p53が癌原性変異体としての機能を発揮するための2つの可能性,(1)転写因子として機能獲得あるいは機能喪失をおこす際の被リン酸化部位の変化,(2)p73(p53ファミリーの一つ)との相互作用を検索した.その結果,p53遺伝子変異の部位により,上流のp53リン酸化因子(ATM,ATR,Chk2,カゼインキナーゼなど)がリン酸化できるセリンが野生型とは異なり,転写因子として標的遺伝子の活性化に差がでることを示唆するデーターが得られた.また,変異により転写活性化能を失ったとしても(トランケート型となってしまっても),p73に結合し,その機能を障害しているものも存在した.そのような口腔癌はDNAに障害を与えるような治療(化学療法や放射線療法)に抵抗性であるばかりか,そのDNA障害刺激を癌細胞内での遺伝子変異の蓄積に利用し,ますます悪性形質を獲得すると考えられた.このシステムで口腔癌におけるp53遺伝子の機能異常のタイプを診断できれば,無効な治療や,結果として癌細胞の悪性度を亢進させるような治療を回避できる可能性がある.さらに,この研究が発展すると最終的には,p53の変異部位による機能異常のタイピングデーターベースが構築でき,個別化癌治療の1つの指標を作れるものと考えている
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