歯周病原細菌由来合成リピドAアナログによる歯周病治療薬の開発研究

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17592170
• Research Institution: Kanagawa Dental College
• Principal Investigator: 熊田 秀文 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (60120995)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 清子 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (70148021) ; はい島 由二 国立医薬品食品衛生研究所, 療品部, 室長 (80228379) ; 浜田 信城 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (20247315) ; 高橋 祐介 神奈川歯科大学, 歯学部, 助手 (20267511)
• Keywords: 歯周病 / 内毒素 / 化学合成 / 生物活性

Research Abstract

本年度は、Pg-LAの完全構造体である1,4'-Diphosphorylated 2-deoxy-6-O-[2-deoxy-2-(3-hexadecanoyliso-hepta-decanoylamino)-3-(3-hydroxyisopentadecanoyl)-b-D-glucopyranosyl]-3-O-[3-hydroxyhexadeca-noyl]-2-[3-hydroxyhexadecanoyl]-2-[3-hydroxyisoheptadecanoylamino]-a-D-glucose及びその類縁体を合成目的とし、以下の成果を得た。
1.2-(9'-Bromononyloxy)-tetrahydro-2H-pyraneの合成:Bromononanol(112mmol)をTHF(100ml)に溶解、5℃で3,4-dihydro-2H-pyrane(118mmol)を1hr滴下した。カラム精製後収率75%の目的化合物を得た。
2.2-(11''-Methyldodecyloxy)-tetrahydro-2H-pyraneの合成:isobutylbromide(92.4mmol)magnesium-turnings(101.64mmol)、THF100mlからGrignard試薬を調製した。2-(9'-Bromononyloxy)-tetrahydro-2H-pyrane(81.36mmol)をTHF100mlに溶解し、Li2CuC14(8.14mmol)を加え、Grignard試薬を滴下後、昇温、加熱還流を17hr行った。カラム精製後収率69%であった。
3.11-Methyldodecanolの合成:2-(11''-Methyldodecyloxy)-tetrahydro-2H-pyrane(52.73mmol)をTHF100mlに溶解し0℃でtoluenesulfonic acidを加え、室温で20hr撹拌した。カラム精製後収率95%であった。
4.11-Methyldodecanalの合成:11-Methyldodecanol(50.11mmol)をSwern酸化した。収率85%であった。
5.4-(10'-Methylundecyl)oxetane-2-oneの合成:-25℃でAlCl3(4.54mmol),diidopropylethylamine(13.61mmol)を100ml CH2Cl2溶液にAgSbF6(13.61mmol)を加えて触媒を調製した。次いで11-Methyldodecanal(45.38mmol)とacetylbromide(68.06mmol)、diidopropylethylamine(45.38mmol)を加え同温度で10hr撹拌した。精製後収率81%であった。
6.(R)-4-(10'-Methylundecyl)oxetane-2-oneの合成:4-(10'-Methylundecyl)oxetane-2-one(36.75mmol)とiPr2O(50ml),EtOH(29.40mmol),AMANO-PS(8.00g)の混合物を精確に35℃で3日間激しく撹拌した。精製後収率32%、2.80g、99%eeであった。
7.(R)-4-(12'-Methyltridecyl)oxetane-2-oneの合成:出発物質として1-bromo-4-methylpentane(212.03mmol)を使用した以外は1〜6の反応と同様に行った。目的化合物は5.75g、6工程収率10%、99%ee(HPLC,OD-H)であった。
8.Tetradecanalの合成:methyl tetradecanoate(103.13mmol)のTHF100ml溶液を-30℃に冷却しDIBAL(1.0M,106.23mmol)を滴下して同温度で5hr撹拌後、飽和NH4Clで反応を停止した。精製後収率76%であった。
9.(R)-4-(Tridecyl)oxetane-2-oneの合成:出発物質にtridecanal(77.69mmol)を使用した以外は、5〜6と同様に反応を行った。目的化合物は3.84g、2工程収率19%、99%ee(HPLC,OD-H)であった。