2005 Fiscal Year Annual Research Report
非イノシトール型イノシトールリン脂質ミミックの創製研究
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17659027
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70241346)
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| Keywords | イノシトールリン脂質 / PI3K / PLC / 細胞内情報伝達系 / 創薬リード |
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| Research Abstract |
イノシトールリン脂質は細胞内シグナル伝達系の重要な因子で、細胞増殖・癌化あるいは老化等に関与する。従って、イノシトールリン脂質の等価体として機能する分子は、細胞内シグナル伝達系解析のための生物学ツールあるいは創薬リードとして有用である。本研究では、イノシトールリン脂質のmyo-イノシトール骨格をC-グルコシドでミミックしたホシファチジルC-グルコシドを設計・合成し、その生物活性、特に重要なシグナル伝達分子であるホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)あるいはホスソリパーゼC (PLC)に対する阻害活性を調べ、イノシトールを基本骨格としない、構造的にも機能的にも斬新なイノシトールリン脂質等価体の創製を目的とする。
D-グルコースはmyo-イノシトール同様の6員環いす型構造とトランスジオールを有することから、D-グルコース構造でPI及びPIP_2のイノシトール部をミミック可能と推論し、さらに代謝的及び化学的安定性を考慮し、C-グルコシドを骨格とするPI及びPIP_2等価体を設計した。これらは、イノシトール3位に相当する位置(グルコース5位)に水酸基が存在しないここから、この部位を認識するPI及びPIP_2の重要な代謝酵素であり、また制癌剤分子標的と想定されるPI3Kの阻害剤となることを期待した。
本年度は合成が比較的容易と考えられる3,4位にリン酸基を持たない目的物の合成を目指して研究を進めた。先ず、目的物の極性頭部に相当するa-及びb-C-グルコシドとして、アノマー位立体と側鎖炭素鎖長の異なる6種を合成した。さらに、ホスホリパーゼ(PLD)の触媒するホスファチジル基転移反応により、グリセロリン酸との縮合を種々検討した。その結果、収率的には改善の余地があるものの、目的のホシファチジルC-グルコシドが生成することを確認できた。
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