2005 Fiscal Year Annual Research Report
ヒスタミン・システムに残された解決すべき分子薬理学的・臨床医学的課題
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17659158
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
渡邉 建彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 名誉教授 (70028356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉増 敦朗 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (90302091)
田代 学 東北大学, サイクロトロンRIセンター, 講師 (00333477)
櫻井 映子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90153949)
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| Keywords | ヒスタミントランスポーター / 統合失調症 / 社会的隔離ストレス / 認知機能 / ヒスタミンH1受容体欠損マウス / G蛋白質共役受容体 / カルボキシ末端 / プロテオミクス |
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| Research Abstract |
1.特異的ヒスタミントランスポーターの存在
ラット脳ホモジネート液を遠心分離により分画し、シナプトゾームを含むP2分画を用いて、[^3H]ヒスタミンの取り込みを阻害する薬物を探索した。その中で[^3H]ヒスタミンの取り込み阻害率の高かった三環性抗うつ薬は、マウス脳のスライスを用いた実験でヒスタミンを遊離した。この結果について、in vivoでも同様な効果があるかを確かめる為に、現在ラットを用いてマイクロダイアリス法で検討している。
2.ヒスタミン神経系と精神・神経疾患
統合失調症の陰性モデルといわれている離乳後のマウスに社会的隔離ストレスを負荷し、認知機能へのヒスタミン神経系の係わりをヒスタミンH1受容体欠損マウスで検討した。ヒスタミンH1受容体欠損マウスでは社会的隔離ストレスの影響による認知機能に影響が見られなかったが、野生型では社会的隔離を施したマウスで、認知機能の低下が起こっていた。ヒスタミン受容体関連薬物は精神・神経疾患における認知機能を改善させる可能性が示唆された。
3.ヒスタミン受容体カルボキシ末端の機能
ヒスタミンH1、H2、H3およびH4受容体の細胞内カルボキシ(C)末端をGSTに融合させた蛋白質を大腸菌で大量に発現させ、グルタチオンビーズに結合させてアフィニティカラムを作成した。H1、H2、およびH3受容体C末端のカラムには脳ホモジネートを、また、H4受容体C末端のカラムには培養マスト細胞のホモジネートを通し、結合蛋白質を精製した。精製蛋白質をSDS-PAGEで分離した後、ペプチドマスフィンガープリント法で同定した結果、H2受容体C末端結合蛋白質としてダイナミンおよびシナプシンを同定した。同様に、H4受容体C末端結合蛋白質としてカゼインキナーゼIIを同定した。
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