2005 Fiscal Year Annual Research Report
後期糖化反応生成物特異的受容体を介した血液脳関門病態の解明
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17659160
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
道具 伸也 福岡大学, 高機能物質研究所, 研究員 (60399186)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
首藤 英樹 福岡大学, 薬学部, 助手 (60412574)
高田 芙友子 福岡大学, 薬学部, 助手 (70412575)
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| Keywords | AGE / RAGE / blood brain barrier / pericyte / TGF-β / P-glycoprotein / Aβ |
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| Research Abstract |
血液脳関門(BBB)は脳血管内皮細胞を実体とし、その強固な密着結合および薬物輸送担体により、薬物脳移行性を制限する脳特異的機構である。このBBB機能は脳血管周囲に存在する脳ペリサイトおよびアストロサイトにより協調的に制御される。これはBBB機能が脳実質側の環境によっても調節されていることを示唆し、中枢神経疾患時における薬物の脳内移行を考える際に重要な因子となる。病態時におけるBBB機能変化を明らかにすることは病態依存的な薬物脳移行に基づく副作用発現の回避およびそれを指向した創薬研究において必要不可欠である。しかし、BBB病態を外挿しうる有用な実験系は確立されていない。そこで、病態特異的な機能変異分子によるBBB調節異常の実験系を樹立し、その分子機構を解明すべく本研究を企画した。
1 BBB機能維持におけるペリサイトの役割:脳血管内皮細胞密着結合性及びP-糖タンパク質(P-glycoprotein:P-gp)排出能は脳ペリサイトとの共培養により増強されること、また脳ペリサイト産生transforming growth factor-βがこの強化機構を担うことを報告した(Dohgu S et al.,2005)。
2 後期糖化反応生成物(AGEs)特異的受容体(Receptor for AGEs;RAGE)リガンドのBBB機能に対する影響:AGEを負荷すると、脳血管内皮細胞密着結合性及びP-gp排出能は低下した。Amyloid-β(1-40)は脳血管内皮細胞密着結合性を低下させた。また、脳血管内皮細胞でのRAGE発現も確認され、RAGE抗体処理により脳血管内皮細胞密着結合性は増強した。従って、AGEおよびAβはRAGE受容体を介してBBB機能を低下させることが示唆された。
以上、本年度はin vitro BBB病態モデル系樹立における脳ペリサイトの意義及び機能変異分子としてのRAGEの役割を明らかにした。
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