2005 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子改変マウスを用いた熱ショック転写因子群の機能解析
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17770144
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
藤本 充章 山口大学, 医学部, 講師 (80359900)
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| Keywords | HSF / Polyglutamine / 神経疾患 |
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| Research Abstract |
本研究の目的の一つであるHSF1のポリグルタミン凝集体抑制の分子機構、さらに個体レベルでの凝集体形成と病態進行に対する抑制効果の解析結果を報告する。熱ショック蛋白質(Hsp)は、蛋白質の変性や凝集などを感知し分子シャペロンとして蛋白質の品質管理を行っている。これまでに、Hspの高発現は蛋白質の凝集体形成を特徴としたポリグルタミン病などの病態進行に対して抑制的に働くことが知られている。申請者は、Hspの転写を制御する熱ショック転写因子HSF1の活性型変異体を作成し、凝集体形成に及ぼす効果を細胞とマウスモデルで解析した。
活性型HSF1は病的に伸長したポリグルタミンの凝集体形成に対して、個々のHspや複数のHspの組合せよりも細胞レベルで顕著に抑制活性が高いことがわかった。この結果は、活性型HSF1がHsp以外にも未知の遺伝子の発現調節を行うことでより強く凝集体形成を抑制することが示唆された。この活性型HSF1を脳神経細胞以外の骨格筋や心筋細胞などで高発現するトランスジェニックマウスHSF1Tgと、脳細胞を含む多くの組織で凝集体を形成するハンチントン病モデルマウス(R6/2)を交配させた。その結果、活性型HSF1の発現により筋細胞での凝集体形成は低下し、筋細胞の障害も軽減していた。興味深いことに、このR6/2-HSF1Tgは神経障害の改善が見られないにもかかわらず顕著な寿命の延命が認められた。以上の結果から、HSF1を活性化する薬剤は脳血液関門の通過の有無にかかわらず神経変性疾患に有効であることが示唆された。
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