2006 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア融合を制御するGTPase・MitofusinとOPA1の機能解析
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17770164
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
石原 直忠 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (10325516)
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| Keywords | ミトコンドリア / オルガネラ / 膜融合 / GTPase / Mitofusin / OPA1 |
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| Research Abstract |
二重膜構造のオルガネラであるミトコンドリアは細胞内で頻繁に融合と分裂を繰り返しながらその形態を変化させている。この融合・分裂反応は細胞制御や発生・分化に重要であると考えられていながらその分子メカニズムは限られた知見しか得られていなかった。本申請者はこれまでにミトコンドリア融合は外膜の膜結合型GTPase、Mitofusin(Mfn)の2つのアイソフォームによって制御されていること、特にMfn1のGTP加水分解活性は外膜融合に先立っておこるミトコンドリア結合反応に機能していることを示してきた。
本研究計画では前年度までに、Mfn1に結合する約55kDaの細胞質蛋白質MIBを同定し、ミトコンドリア融合を抑制的に制御する活性を持つことを確認していた。本年度は、MIBの詳細な機能解析を行い、MIBのアミノ酸配列から予測されたcoenzyme-binding domainがミトコンドリア形態制御に必須であること、MIBの発現抑制によりミトコンドリア融合が促進され、さらにこのとき細胞増殖が抑制されることを見出した。これらのMIBのミトコンドリアにおける機能解析の結果をJCSに報告した。
膜間スペースに局在するダイナミン様GTPase、OPA1はミトコンドリア融合に機能すると考えられていた。昨年度までに我々はOPA1のN末端はミトコンドリア内膜を貫通していること、このN末端領域がミトコンドリアの活性に依存して切断されること、さらにこの切断がOPA1の機能を制御していることを明らかにした。さらに今年度その研究を発展させ、内膜のATP依存性プロテアーゼm-AAAがOPA1のN末端部分の切断に機能していること、切断によってミトコンドリア融合が抑制されることを明確に示す結果を得た。これらの結果をEMBO Jに報告した。
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