2005 Fiscal Year Annual Research Report
小胞体ストレス抑制遺伝子の同定と機能解析:薬物を用いた小胞体ストレス抑制機構
| Project/Area Number |
17790047
|
|---|
| Research Institution | Chiba Institute of Science |
|---|
Principal Investigator |
金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
|
|---|
| Keywords | 小胞体ストレス / シャペロン / ERAD / アポトーシス / ユビキチンリガーゼ / ニューロン / パーキンソン病 / 神経変性疾患 |
|---|
| Research Abstract |
1.ケミカルシャペロンとして知られている4-フェニル酪酸(4-PBA)の小胞体ストレス抑制作用について明らかにするため,小胞体ストレスに対する4-PBAの作用を検討した.その結果,4-PBAは小胞体ストレスを抑制し,それによる細胞死を抑制した.さらに4-フェニル酪酸の作用機序を明らかにするため,in vitroにおけるシャペロン活性を検討したところ,4-PBAはin vitroにおいてタンパク質の凝集を抑制することを明らかにした.家族性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子Parkin(ユビキチンリガーゼ:E3)の基質タンパク質Pael-Rは,AR-JPにおいて小胞体に蓄積し,小胞体ストレスを引き起こす.Pael受容体に対する4-PBAの作用を検討したところ,4-PBAはPael受容体の正常な発現を促進し,Pael受容体蓄積による小胞体ストレスとそれによる細胞死を抑制した.
2.小胞体のタンパク質分解系である小体関連分解(ERAD)に関連するユビキチンリガーゼHRD1が脳内において黒質の緻密層に多く存在することを見い出した.さらに,HRD1の基質となるタンパク質を検討したところ,HRD1がPael-Rをユビキチン化し,分解を促進することを明らかにした.また,HRD1はPael-Rの蓄積によって生じる細胞死を抑制することを示した.
|
