2005 Fiscal Year Annual Research Report
ソマトスタチンによるアミロイドβ分解酵素ネプリライシンの活性制御機構の解明
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17790219
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
斉藤 貴志 独立行政法人理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 研究員 (90360552)
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| Keywords | アミロイドβ / ネプリライシン / ソマトスタチン / ソマトスタチン受容体 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病(AD)は、脳内のアミロイドβ(Aβ)の過剰な蓄積に起因すると考えられており、この蓄積したAβ量を減少させることがADの治療・予防に有効な手段であると考えられ様々な研究が進行している。我々が標的にしているネプリライシンは、脳内におけるAβ分解の主要プロテアーゼであり、この活性・発現制御機構の解明が、脳内Aβ量の減少によるADの治療・予防法の確立へ大きく貢献すると考えられる。
平成15,16年度に採択された科研費(若手B)において、我々は、神経ペプチドの1つであるソマトスタチン(SST)が、脳内ネプリライシン活性を制御する因子として見出すに至った。そこで本研究課題では、先の報告に基づき、どのソマトスタチン受容体(SSTR)がネプリライシンの活性・発現を制御しているのかを明らかにすることを目的として解析を進めた。
共同研究により導入したSSTR3およびSSTR4欠損マウスを用いて、これらの脳内におけるネプリライシンの活性や発現、Aβ量について測定を行った。その結果、SSTR3欠損マウスでは野生型と比較して有意な差は認められなかった。しかしながら、SSTR4欠損マウスの脳内では、ネプリライシンの活性・発現、およびAβ代謝に関するその他の因子の活性等には有意な差は認められないものの、Aβ42レベルの増加傾向が認められ、Aβ42/Aβ40の比において有意な増加が認められた。先の報告と合わせて考察すると、Aβ42/Aβ40の比の増加はネプリライシンの局在の変化が影響したものと考えられる。この結果を踏まえ今後は、免疫組織化学を中心としたネプリライシンの局在の変化について解析を進める予定である。さらに、各SSTRに選択的な拮抗薬を用いたin vitroでの解析も並行して進めて行く予定である。
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