2006 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病性腎症の発症、進展に関与する新規moleculeの探索
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17790567
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
槙野 久士 国立循環器病センター(研究所), 医師 (80399609)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 糸球体上皮細胞 / マイクロアレイ |
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| Research Abstract |
糖尿病性腎症において腎糸球体病変が中心的な役割を果たしており、このメカニズムを解明することが重要である。そこで本研究では糖尿病モデルマウス(db/dbマウス)の糸球体の遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイを用いることにより解析し、糖尿病性糸球体障害に重要なmoleculeの探索を行った。db/dbマウスは5週齢より有意な血糖上昇と内臓肥満を呈し、7週齢より対照マウスに比し有意な尿中アルブミンの増加を認めた。マイクロアレイ解析において発現が対照マウスに比し発現変化していた遺伝子数は約6000のうち5週齢では93、7週齢で116であった。これら発現変化した遺伝子群には、糖代謝(pyruvate kinase 3)脂質代謝(lipoprotein lipase)、酸化ストレス(SOD3)、cell growth (growth arrest specific 6)に関係するものなどが含まれていた。これらの遺伝子群に加えてglomerulogenesisに関与する遺伝子群も発現変化しており、このうち血管新生に関与する遺伝子であるhypoxia inducible factor 1α(HIF1α)とephrin B2、podocyte関連の遺伝子であるglomelular epithelial protein 1(GLEPP1)、pod-1についてRT-PCRを行ったところ糸球体において対照マウスに比し明らかな遺伝子発現増加を認めた。これらの遺伝子の高グルコース下培養podocyteにおける発現を検討したところ、HIF-1α、Ephrin B2に関して高グルコース培養下において有意な発現亢進を認め、db/dbマウスで認められた遺伝子発現変化がpodocyteで起こっている可能性が示唆された。また7週齢においてはpodocyte structure関連遺伝子であるactinin 4aとdystroglycanの発現亢進を認め、これらの異常が尿アルブミン排泄の原因になっている可能性が示唆された。ピオグリタゾン投与により、7週齢での尿アルブミンはほぼ完全に抑制されるとともにこれらglomerulogenesis関連遺伝子、podocyte structure関連遺伝子を含む68%の遺伝子発現が改善しており、インスリン抵抗性がこれらの遺伝子発現変化に関与している可能性が示唆された。
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