2006 Fiscal Year Annual Research Report

関節リウマチの病態におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の機能と役割

Research Project

Project/Area Number	17790685
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	関根知世子順天堂大学, 医学部, 助手 (40392005)
Keywords	関節リウマチ / サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 / サイクリン依存性キナーゼ阻害薬 / 滑膜増殖抑制 / 関節炎
Research Abstract	関節リウマチ(RA)動物モデルにサイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)遺伝子を関節内導入すると、滑膜増生が抑制され関節炎が改善される。したがって、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害薬によっても関節炎が抑制されると期待される。しかしながら、CDKI分子は細胞周期を抑制するのみだけでなく免疫作用も調節する。また、近年、抗癌剤として低分子化合物CDK阻害薬が開発されており、その臨床試験により全身投与を行っても比較的安全であることが明らかとなってきている。そこで、臨床試験により既に比較的安全であることがわかっているpan-CDK阻害薬および新たに合成したCDK4/6選択的阻害薬を用いて低分子化合物CDK阻害薬の関節炎への効果を検討した。両低分子化合物CDK阻害薬共にin vitroでのRA(ヒト)および関節炎マウス由来滑膜線維芽細胞の増殖を抑制した。また、RAモデルマウスであるコラーゲン誘発性関節炎への投与実験を行ったところ、関節炎スコア、病理組織学的検査およびX-線写真による解析により炎症、滑膜増生、関節破壊を抑制することが明らかとなった。このときの血清中コラーゲン(免疫抗原)に対する抗体価および免疫抗原特異的T細胞増殖反応にCDK阻害薬投与による影響は認められなかった。また、リンパ球欠損マウスにKxB/Nマウス血清移入により誘発した関節炎も抑制した。さらに、in vitroおよびin vivoにおいて、滑膜細胞のCDK4/6によるRbのリン酸化がCDK阻害薬により抑制された。これらのことから、低分子化合物CDK阻害薬による関節炎抑制効果はリンパ球反応の抑制ではなく滑膜増殖抑制によるものであると考えられた。以上より、低分子化合物CDK阻害薬は既存の抗リウマチ薬とは作用点が異なる新たな抗リウマチ薬となりうると考えられた。一方、内因性のCDKIの関節炎への役割を解析するため、内因性CDKIのp21^<cipl>を欠損させたマウスにコラーゲン誘発性関節炎を誘導した。関節炎スコアおよび病理組織学的検査による解析では、炎症や滑脱増生にp21^<cipl>欠損と野生型マウスの間に差異は認められなかった。血清中コラーゲン(免疫抗原)に対する抗体価および免疫抗原特異的T細胞増殖反応にもp21^<cipl>欠損と野生型マウスの間に差異は認められなかった。したがって、内因性p21^<cipl>は関節炎における滑膜増殖の調節に必須の役割を担っていないと考えられた。これには、その他のCDKIがp21^<cipl>欠損を補っている可能性も考えられ、その他のCDKI欠損が関節炎にどのような影響を与えるか、今後解析を行う予定である。