2018 Fiscal Year Annual Research Report
心血管系におけるペプチド分解酵素ＤＰＰＩＩＩの生理学的・病理学的役割と分子機構
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17F17418
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
PANG XIAOLING 滋賀医科大学, 医学部, 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2017-11-10 – 2020-03-31
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| Keywords | ペプチド分解酵素 / 臓器保護効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ペプチド分解酵素は大きく分類して、ペプチドのN末端またはC末端を分解するエキソペプチダーゼとペプチド内を分解するエンドペプチダーゼの2種類がある。ジペプチジルペプチダーゼは、N末端アミノ酸2残基を分解して放出するエキソペプチダーゼであり、いくつかのファミリー分子が知られている。その中で、本研究の主な対象であるジペプチジルペプチダーゼIII（DPPIII）は、特定配列のアミノ酸残基数3から10の比較的小さなポリペプチドを分解する酵素である。
申請者らは最近、DPPIIIが強力な昇圧作用を有するアンジオテンシンII（8アミノ酸で構成）を分解する酵素学的特性を明らかにし、DPPIIIが高血圧に対して降圧作用を発揮することを個体レベル（高血圧マウスモデル）で初めて突き止めた（Pang X, et al. Hypertension. 2016）。しかし、この酵素の生体内、特に、心血管系での作用・役割については多くの点が不明である。
この点を明らかにするため、高度の糖尿病状態となり心血管系に障害をもたらすdb/dbマウスをモデル動物として本年度は研究を行った。db/dbマウスが成長するに伴い、心臓では心筋組織性状が増悪して行くことを心エコー解析で経時的かつ定量的に明らかにした。また、腎臓では腎障害の指標である尿中アルブミン排出が増大した。次に、db/dbマウスにDPPIIIを経静脈的に1日おきに8週間投与すると、心筋組織性状の増悪や尿中アルブミン排出は抑制された。この抑制作用に、DPPIIIの降圧作用は関係していなかった。DPPIII投与後に摘出した心臓、腎臓の組織学的解析では、DPPIII非投与のマウスと比較して、心臓では心筋線維化が有意に抑制されていること、腎臓では腎糸球体ポドサイトの形態不良が著明に改善していることが認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、DPP IIIの心血管系に対する臓器保護効果をdb/dbマウスを用いて個体レベルで見出すことができた。現在、その原因の一部を組織学的解析により明らかにしており、今後、DPPIIIの臓器保護効果に関して分子レベルでのメカニズム解明を行うための道筋をつけることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
DPPIIIが糖尿病における心筋障害や腎機能障害などの臓器障害に対して保護的に作用するメカニズムを分子レベルで解明していく。そのために、網羅的なペプチドーム解析を行い、db/dbマウスにおいてDPPIIIの投与有無により、血清ペプチド全体の分布・構成にどのような変化が見られるか解析する。細胞障害生ペプチド（特に、アポトーシスを誘導するペプチド）に関する解析は新たな研究領域として注目されている。本研究では具体的には、DPPIII非投与db/dbマウスで増加しており、DPPIII投与で減少しているペプチドをまず見出す。その後、そのペプチドがDPPIIIで分解されるかどうか、また実際に、心筋障害や腎機能障害を惹起する原因となっているかどうかについて、そのペプチドを人工合成し、HPLCでの解析や正常マウスに投与することで明らかにする。さらに、その様な臓器障害を引き起こすペプチドが糖尿病で増加する機序を解明する。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 potassium channels as novel molecular targets in bradyarrhythmias and atrial fibrillation.2019
Author(s)
Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Nishida Y, Miyashita Y, Shinomiya H, Naiki N, Hayashi K, Makiyama T, Ogita H, et al.
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Journal Title
Circulation
Volume: In press
Pages: .
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genotype determination of the OPN1LW/OPN1MW genes: novel disease-causing mechanisms in Japanese patients with blue cone monochromacy2018
Author(s)
Katagiri S, Iwasa M, Hayashi T, Hosono K, Yamashita T, Kuniyoshi K, Ueno S, Kondo M, Ueyama H, Ogita H, Shichida Y, Inagaki H, Kurahashi H, Kondo H, Ohji M, Hotta Y, Nakano T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 11507
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Epithelial membrane protein 1 promotes tumor metastasis by enhancing cell migration via copine-III and Rac12018
Author(s)
Ahmat Amin MKB, Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Kurita S, Ito M, Maeda T, Yoshida T, Sakaue T, Higashiyama S, Kawauchi A, Ogita H.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 37
Pages: 5416～5434
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Targeting the mevalonate pathway is a novel therapeutic approach to inhibit oncogenic FoxM1 transcription factor in human hepatocellular carcinoma2018
Author(s)
Ogura S, Yoshida Y, Kurahashi T, Egawa M, Furuta K, Kiso S, Kamada Y, Hikita H, Eguchi H, Ogita H, Doki Y, Mori M, Tatsumi T, Takehara T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 21022～21035
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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