ガス分子を介した新しい生体制御機構の学際的アプローチによる解明と医学への応用

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17GS0419
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 末松 誠 Keio University, 医学部, 教授 (00206385)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 正男 東北大学, 多元物質研究所, 教授 (70302239) ; 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217) ; 平尾 敦 金沢大学, がん研究所, 教授 (90343350) ; 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
• Keywords: 一酸化炭素 / ガスバイオロジー / 酸素センサー / メタボローム / cytochrome oxidase / 構造生物学 / ミトコンドリア / Hypoxia inducible factor

Research Abstract

平成20年度は網羅的代謝解析技術と大量データ処理に資する情報処理技術を駆使して効率的なガス分子の受容システムの探索を進める一方、ナノビーズ技術を用いたガス結合能を有する生体高分子の系統的探索を実施した。その結果、解糖系の中間酵素であるGAPDHやprostaglandin水解酵素などheme binding motifを持だない酵素に可逆的にヘムが結合し、COが配位することによって酵素反応が抑制されることが示唆された。ガスのような極小分子でもそのレセプター蛋白質を系統的に探索する手法が初めて確立した。ストレス誘導性ガスであるCOの新規受容体候補分子としてcystathionine β-synthase(CBS)を同定したが、COが複数の代謝経路をmulticentricに抑制することによって代謝システムを精妙に制御していることが明らかになった。一方、CO生成酵素であるheme oxygenase-2は基質である分子状酸素の濃度が低下するとCOの生成が追随して低下するため、酸素センサーと目される酵素である。脳はCOの生成が豊富な臓器の一つであるが、heme oxygenase-2とCBSを豊富に発現する小脳では、神経細胞がCOの生成源となり、astrocyteがCBSを発現して同酵素から生成されるH2Sを制御することを示唆する知見を得た。CBSのノックアウトマウスの新生児小脳スライスを用いた実験ではCOの消長に対する血管反応感受性を喪失するが、H2Sの外因性添加はK+channelの調節を介した血管拡張作用を発揮したことから、COが局所のneirovascular unitの代謝を制御して脳微小血管のトーヌスを調節するガスメディエータであることが初めて示された。その他酸素センサー分子であるHIF-1が低酸素を感知して核だけでなくミトコンドリアにも結合することが示された。

Research Products

• [Journal Article] Cystathionine β-synthase as a carbon monoxide-sensitive regulator of bile excretion (2009)
  • Author(s): Shintani, T., Iwabuchi, T., Soga, T., Kato, Y., Yamamoto, T., Takano, N., Hishiki, T., Ueno, Y., Ikeda, S., Sakuragawa, T., Ishikawa, K., Goda, N., Kitagawa, Y., Kajimura, M., Matsumoto, K., Suematsu, M.
  • Journal Title: Hepatology 49 Pages: 141-150
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Capsaicin binds to prohibitin 2 and displaces it from the mitochondria to the nucleus (2009)
  • Author(s): Kuramori, C., Azuma, M., Kume, K., Kaneko, Y., Inoue, A., Yamaguchi, Y., Kabe, Y., Hosoya, T., Kizaki, M., Suematsu, M., Handa, H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mono-(2-ethylhexyl) phthalate targets glycogen debranching enzyme and affects glycogen metabolism in rat testis (2009)
  • Author(s): Kuramori, C., Hase, Y., Hoshikawa, K., Watanabe, K., Nishi, T., Hishiki, T., Soga, T., Nashimoto, A., Kabe, Y., Yamaguchi, Y., Watanae, H., Kataoka, K., Suematsu. M., Handa, H.
  • Journal Title: Toxicol. Sci. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon anischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum (2009)
  • Author(s): Morikawa T., Hattori K., Kajimura M., Suematsu M
  • Journal Title: Advances in Experimental Medicine and Biology (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exacerbating role of γδ T cells in chronic colitis of T cell receptorα mutant mice (2008)
  • Author(s): Nanno, M., Kanari, Y., Naito, T., Inoue, N., Hisamatsu, T., Chinen, H., Sugimoto, K., Shimomura, Y., Yamagishi, H., Shiohara, T., Uehara, S., Matsushima, K., Suematsu. M., Mizoguchi A., Hibi, T., Bhan, A. K., Ishikawa H.
  • Journal Title: Gastroenterology 134 Pages: 481-490
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RORγt is dispensable for the development of intestinal mucosal T cells (2008)
  • Author(s): Naito, T., Shiohara, T., Hibi, T., Suematsu. M., Ishikawa, H.
  • Journal Title: Mucosal Immunology 1 Pages: 198-207
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mercury chloride decreases the water permeability of aquapolin-4-reconstituted Droteoliposomes (2008)
  • Author(s): Yukutake, Y., Tsuji, S., Hirano, Y., Adachi, T., Takahashi, T., Fuiihara, K., Agre, P., Yasui, M., Suematsu, M.
  • Journal Title: Biol. Cell 100 Pages: 355-363
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic background conversion ameliorates semi-lethality and permits behavioral analyses in cystathionine β-synthase-deficient mice, an animal model for hyperhomocystinemia (2008)
  • Author(s): Akahoshi, N., Kobayashi, C., Ishizaka, Y., Izumi, T., Himi, T., Suematsu, M., Ishii, I.
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. 17 Pages: 1994-2005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytochrome P-450_<17α>in β-cells of rat pancreas and its local steroidogenesis (2008)
  • Author(s): Ogishima, T., Mitani, F., Suematsu. M.
  • Journal Title: J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 111 Pages: 80-86
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tissue- and context-dependent modulation of hormonal sensitivity of glucocorticoid-sensitive genes by HEXIM1 (2008)
  • Author(s): Shimizu, N., Yoshikawa, N. Wada, T., Handa, H., Sano, M., Fukuda, K., Suematsu, M., Sawai, T., Morimoto, C., Tanaka, H.
  • Journal Title: Mol. Endocrinol. 22 Pages: 2609-2623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α-ketoglutarate oxidoreductase, an essential salvage enzyme of energy metabolism, in coccoid form of Helicobacter pylori. (2008)
  • Author(s): Tsugawa, H., Suzuki, H., Nakagawa, I., Nishizawa, T., Saito, Y., Suematsu. M., Hibi, T.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 376 Pages: 46-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of a humanized model of liver using NOD/Shi-scid IL2R γ^<null> mice (2008)
  • Author(s): Suemizu, H., Hasegawa, M., Kawai, K., Taniguchi, K., Monnai, M., Wakui, M., Suematsu. M., Ito, M., Peltz, G., Nakamura, M.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 377 Pages: 248-252
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Three-dimensional imaging of growing thrombus in vivo (2008)
  • Author(s): Morikawa T., Kajimura M, Ichikawa M., Suematsu M.
  • Journal Title: Microvascular Reviews and Communications 2 Pages: 8-12
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HIF-1 is necessary for coordinated control of gluconeogenesis during liver regeneration (2008)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会BMB2008
  • Place of Presentation: 神戸、日本
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] Biomedical application of metabolome analysis: Systematic molecular mining for gaseous signal transducers (2008)
  • Author(s): Suematsu Makoto
  • Organizer: ISOTT2008 (Infernational Society on Oxygen Transport to Tissue 2008), Special lecture
  • Place of Presentation: 札幌、日本
  • Year and Date: 2008-08-06
• [Presentation] HIF-1 as a regulator of stress-induced adaptation of parenchymal and nonparenchymal cells in the liver (2008)
  • Author(s): Suematsu Makoto
  • Organizer: 3rd International Symposium on ALPD and Cirrhosis, Special lecture
  • Place of Presentation: Bilbao, Spain
  • Year and Date: 2008-07-18