ガス分子を介した新しい生体制御機構の学際的アプローチによる解明と医学への応用

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17GS0419
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 末松 誠 Keio University, 医学部, 教授 (00206385)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齋藤 正男 東北大学, 多元物質研究所, 教授 (70302239) ; 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217) ; 平尾 敦 金沢大学, がん研究所, 教授 (90343350) ; 田中 広寿 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
• Keywords: 一酸化炭素 / ガスバイオロジー / 酸素センサー / メタボローム / cytochrome oxidase / 構造生物学 / ミトコンドリア / Hypoxia inducible factor

Research Abstract

本年度は以下の成果を挙げ一部を論文として報告した。酸素感受性転写制御因子であるHIF-1αを肝細胞特異的にノックアウトしたマウスを用いて、肝細胞のミトコンドリア量の増加が起こること、部分肝切除モデルにおいて再生異常が惹起され糖新生能が低下することによって低血糖を来すことが明らかになった。またHIF-1αが核内移行するだけでなく、特異的なたんぱく質との結合によりミトコンドリアにも移行することが示され、低酸素に伴い呼吸制御を行う機序の一端が示唆された。また酸素センサー分子の系統的探索を行うためにaffinity nanobeadsを活用し、未知のCOセンサー分子としてGAPDH、プロスタグランジン分解酵素などを見出し、低濃度のCOによる活性阻害や神経細胞障害に対する保護作用の一端がこれらの生体高分子との相互作用によることを確認した。さらにストレスにより増加するCOは含硫アミノ酸のtranssulfuration pathwayの律速酵素であるcystathionine beta-synthase(CBS)の阻害を介してS-adenosylmethionineの合成を活性化するが、その結果惹起されるたんぱく質のメチル化の系統的探索を行い、複数の解糖系酵素がメチル化を受けて活性化が制御されることが示された。CBSはH_2Sの生成酵素でもあり、分子状酸素を基質としてCOを生成するheme oxygenase-2は酸素濃度の低下をC0の低下に変換してH_2Sの増加を齎す可能性がある。小脳におけるneurovascular unitを詳細に検討した結果、神経細胞は低酸素を感知してCOを低下させastrocyteのH_2Sを増加させて局所の血管拡張を齎す可能性が示唆された。以上の検討からガス分子は複数のエネルギー基質や炎症メディエータを制御することによって代謝システム全体の制御に関与する可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Hypotaurine is an energy-saving hepatoprotective compound against ischemia-reperfusion injury of the rat liver (2010)
  • Author(s): Sakuragawa T, Hishiki T, Ueno Y, Ikeda S, Soga T, Yachie-Kinoshita A, Kajimura M, Suematsu M.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr 46(2) Pages: 126-134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] von Hippel-Lindau protein regulates transition from fetal to adult circulatory system in retina (2010)
  • Author(s): Kurihara T, Kubota Y, Ozawa Y, Takubo K, Noda K, M.Simon C, Johnson RS, Suematsu M, Tsubota K, Ishida S, Goda N, Suda T, Okano H.
  • Journal Title: Development (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interactions of multiple gas-transducing systems : Hallmarks and uncertainties of CO, NO and H_2S gas biology (2010)
  • Author(s): Kajimura M, Fukuda R, Bateman RM, Yamamoto T, Suematsu M.
  • Journal Title: Antioxid. Redox Signal. (In press(Invited review))
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorescence-assisted microvascular O_2 measurements reveal alterations of oxygen demand in human metastatic colan cancer in the liver of superimmunodeficient NOG mice (2010)
  • Author(s): Handa K, Ohmura M, Nishime C, Hishiki T, Nagahata Y, Kawai K, Suemizu H, Nakamura M, Wakui M, Kitagawa Y, Suematsu M, Tsukada K.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. 662 Pages: 423-429
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T-state stabilization of hemoglobin by nitric oxide to form α-nitrosyl heme causes constitutive release of ATP from human erythrocytes (2010)
  • Author(s): Akatsu T, Tsukada K, Hishiki T, Suga-Numa K, Tanabe M, Shimazu M, Kitagawa Y, Yachie-Kinoshita A, Suematsu M.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. 662 Pages: 109-114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assessing a shift of glucose biotransformation by LC-MS/MS-based metabolome analysis in carbon monoxide-exposed cells (2010)
  • Author(s): Takano N, Yamamoto T, Adachi T, Suematsu M.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. 662 Pages: 101-107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum (2010)
  • Author(s): Morikawa T, Hattori K, Kajimura M, Suematsu M.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. 662 Pages: 89-94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α agonist, improves hepatic microcirculatory patency and oxygen availability in a high-fat-diet-induced fatty liver in mice (2010)
  • Author(s): Kondo K, Sugioka T, Tsukada K, Aizawa M, Takizawa M, Shimizu K, Morimoto M, Suematsu M, Goda N.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. 662 Pages: 77-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytotoxic effect of amide derivatives of trifluoromethionine a gainst the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica (2010)
  • Author(s): Sato D, Kobayashi S, Yasui H, Shibata N, Toru T, Yamamoto M, Tokoro G, Ali V, Soga T, Takeuchi T, Suematsu M, Nozaki T.
  • Journal Title: Int J Antimicrob Agents 35(1) Pages: 56-61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tubulointerstitial nephritis antigen-like 1 is expressed in extraembryonic tissues and interacts with laminin 1 in the reichert membrane at postimplantation in the mouse (2010)
  • Author(s): Tajiri Y, Igarashi T, Li D, Mukai K, Suematsu M, Fukui E, Yoshizawa M, Matsumoto H.
  • Journal Title: Biol Reprod 82(2) Pages: 263-270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid and reversible inhibition of aquaporin-4 by zinc (2009)
  • Author(s): Yukutake Y, Hirano Y, Suematsu M, Yasui M.
  • Journal Title: Biochemistry 48(51) Pages: 12059-12061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic remodeling induced by mitochondrial aldehyde stress stimulates tolerance to oxidative stress in the heart (2009)
  • Author(s): Endo J, Sano M, Katayama T, Hishiki T, Shinmura K, Morizane S, Matsuhashi T, Katsumata Y, Zhang Y, Ito H, Nagahata Y, Marchitti S, Nishimaki K, Wolf AM, Nakanishi H, Hattori F, Vasiliou V, Adachi T, Ohsawa I, Taguchi R, Hirabayashi Y, Ohta S, Suematsu M, Ogawa S, Fukuda K.
  • Journal Title: Circ Res 105(11) Pages: 1118-27
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visualization of volatile substances in different organelles with an atmospheric-pressure mass microscope (2009)
  • Author(s): Harada T, Yuba-Kubo A, Sugiura Y, Zaima N, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Wakui M, Suematsu M, Takeshita K, Ogawa K, Yoshida Y, Setou M.
  • Journal Title: Analyt Chem 81(21) Pages: 9153-9157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ligand-based gene expression profiling reveals novel roles of glucoc orticoid receptor in cardiac metabolism (2009)
  • Author(s): Yoshikawa N, Nagasaki M, Sano M, Tokudome S, Ueno K, Shimizu N, Imoto S, Miyano S, Suematsu M, Fukuda K, Morimoto C, Tanaka H.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab 296 Pages: E1363-E1373
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In silico modeling and metabolome analysis of long-stored erythrocytes to improve blood storage methods (2009)
  • Author(s): Nishino T, Yachie-Kinoshita A, Hirayama A, Soga T, Suematsu M, Tomita M.
  • Journal Title: J Biotechnol 144(3) Pages: 212-223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HIF-1α is necessary to support gluconeogenesis during liver regeneration (2009)
  • Author(s): Tajima T, Goda N, Fujiki N, Hishiki T, Nishiyama Y, Senoo-Matsuda N, Shimazu M, Soga T, Yoshimura Y, Johnson RS, Suematsu M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 387(4) Pages: 789-794
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rescue of anemia and autoimmune responses in SOD1-deficient mice by transgenic expression of human SOD1 in eryth rocytes (2009)
  • Author(s): Iuchi Y, Okada F, Takamiya R, Kibe N, Tsunoda S, Nakajima O, Toyoda K, Nagae R, Suematsu M, Soga T, Uchida K, Fujii J.
  • Journal Title: Biochem J 422(2) Pages: 313-320
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ガス分子による生体制御機構の系統的探索と医学応用 (2010)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 獣医生化学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 日本獣医生命科学大学
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] ガス分子による生体制御機構の系統的探索と医学応用:質量分析技術によるブレイクスル (2010)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第26回臨床フリーラジカル会議「再考-臨床フリーラジカル学」
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル
  • Year and Date: 2010-01-30
• [Presentation] ガス分子による臓器微小循環制御機構の系統的探索と医学応用 (2009)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第37回日本潰瘍学会 特別講演
  • Place of Presentation: 北里大学薬学部コンベンションホール
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] Cystathionine β-synthase accounts for the CO-responsive sensor regulating organ function : mining through metabolome (2009)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2009-10-23
• [Presentation] ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用 (2009)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第21回ゲノム創薬フォーラム
  • Place of Presentation: 日本薬学会・長井記念ホール
  • Year and Date: 2009-06-15
• [Presentation] CO-MEDIATED MODULATION OF H2S GENERATION VIA CBS : APUTATIVE TONIC MECHANISM FOR NEUROVASCULAR UNITS (2009)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第10回血管拡張機序に関する国際シンポジウム ランチョンセミナー
  • Place of Presentation: ホテル松島 大観荘
  • Year and Date: 2009-06-03
• [Presentation] 質量分析技術を利用したガス分子によるエネルギー代謝制御機構の系統的探索 (2009)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会 Meet the Expert 1
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2009-05-22
• [Presentation] ガス分子による生体制御機構の系統的探索と医学応用 (2009)
  • Author(s): 末松誠
  • Organizer: 第57回循環力学研究会
  • Place of Presentation: 興和株式会社
  • Year and Date: 2009-05-16