2009 Fiscal Year Annual Research Report
ガス分子を介した新しい生体制御機構の学際的アプローチによる解明と医学への応用
Project/Area Number |
17GS0419
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Research Institution | Keio University |
Principal Investigator |
末松 誠 Keio University, 医学部, 教授 (00206385)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 正男 東北大学, 多元物質研究所, 教授 (70302239)
曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217)
平尾 敦 金沢大学, がん研究所, 教授 (90343350)
田中 広寿 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
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Keywords | 一酸化炭素 / ガスバイオロジー / 酸素センサー / メタボローム / cytochrome oxidase / 構造生物学 / ミトコンドリア / Hypoxia inducible factor |
Research Abstract |
本年度は以下の成果を挙げ一部を論文として報告した。酸素感受性転写制御因子であるHIF-1αを肝細胞特異的にノックアウトしたマウスを用いて、肝細胞のミトコンドリア量の増加が起こること、部分肝切除モデルにおいて再生異常が惹起され糖新生能が低下することによって低血糖を来すことが明らかになった。またHIF-1αが核内移行するだけでなく、特異的なたんぱく質との結合によりミトコンドリアにも移行することが示され、低酸素に伴い呼吸制御を行う機序の一端が示唆された。また酸素センサー分子の系統的探索を行うためにaffinity nanobeadsを活用し、未知のCOセンサー分子としてGAPDH、プロスタグランジン分解酵素などを見出し、低濃度のCOによる活性阻害や神経細胞障害に対する保護作用の一端がこれらの生体高分子との相互作用によることを確認した。さらにストレスにより増加するCOは含硫アミノ酸のtranssulfuration pathwayの律速酵素であるcystathionine beta-synthase(CBS)の阻害を介してS-adenosylmethionineの合成を活性化するが、その結果惹起されるたんぱく質のメチル化の系統的探索を行い、複数の解糖系酵素がメチル化を受けて活性化が制御されることが示された。CBSはH_2Sの生成酵素でもあり、分子状酸素を基質としてCOを生成するheme oxygenase-2は酸素濃度の低下をC0の低下に変換してH_2Sの増加を齎す可能性がある。小脳におけるneurovascular unitを詳細に検討した結果、神経細胞は低酸素を感知してCOを低下させastrocyteのH_2Sを増加させて局所の血管拡張を齎す可能性が示唆された。以上の検討からガス分子は複数のエネルギー基質や炎症メディエータを制御することによって代謝システム全体の制御に関与する可能性が示された。
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[Journal Article] von Hippel-Lindau protein regulates transition from fetal to adult circulatory system in retina2010
Author(s)
Kurihara T, Kubota Y, Ozawa Y, Takubo K, Noda K, M.Simon C, Johnson RS, Suematsu M, Tsubota K, Ishida S, Goda N, Suda T, Okano H.
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphorescence-assisted microvascular O_2 measurements reveal alterations of oxygen demand in human metastatic colan cancer in the liver of superimmunodeficient NOG mice2010
Author(s)
Handa K, Ohmura M, Nishime C, Hishiki T, Nagahata Y, Kawai K, Suemizu H, Nakamura M, Wakui M, Kitagawa Y, Suematsu M, Tsukada K.
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Journal Title
Adv Exp Med Biol. 662
Pages: 423-429
Peer Reviewed
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[Journal Article] Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α agonist, improves hepatic microcirculatory patency and oxygen availability in a high-fat-diet-induced fatty liver in mice2010
Author(s)
Kondo K, Sugioka T, Tsukada K, Aizawa M, Takizawa M, Shimizu K, Morimoto M, Suematsu M, Goda N.
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Journal Title
Adv Exp Med Biol. 662
Pages: 77-82
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cytotoxic effect of amide derivatives of trifluoromethionine a gainst the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica2010
Author(s)
Sato D, Kobayashi S, Yasui H, Shibata N, Toru T, Yamamoto M, Tokoro G, Ali V, Soga T, Takeuchi T, Suematsu M, Nozaki T.
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Journal Title
Int J Antimicrob Agents 35(1)
Pages: 56-61
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metabolic remodeling induced by mitochondrial aldehyde stress stimulates tolerance to oxidative stress in the heart2009
Author(s)
Endo J, Sano M, Katayama T, Hishiki T, Shinmura K, Morizane S, Matsuhashi T, Katsumata Y, Zhang Y, Ito H, Nagahata Y, Marchitti S, Nishimaki K, Wolf AM, Nakanishi H, Hattori F, Vasiliou V, Adachi T, Ohsawa I, Taguchi R, Hirabayashi Y, Ohta S, Suematsu M, Ogawa S, Fukuda K.
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Journal Title
Circ Res 105(11)
Pages: 1118-27
Peer Reviewed
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[Journal Article] Visualization of volatile substances in different organelles with an atmospheric-pressure mass microscope2009
Author(s)
Harada T, Yuba-Kubo A, Sugiura Y, Zaima N, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Wakui M, Suematsu M, Takeshita K, Ogawa K, Yoshida Y, Setou M.
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Journal Title
Analyt Chem 81(21)
Pages: 9153-9157
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ligand-based gene expression profiling reveals novel roles of glucoc orticoid receptor in cardiac metabolism2009
Author(s)
Yoshikawa N, Nagasaki M, Sano M, Tokudome S, Ueno K, Shimizu N, Imoto S, Miyano S, Suematsu M, Fukuda K, Morimoto C, Tanaka H.
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab 296
Pages: E1363-E1373
Peer Reviewed
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[Journal Article] HIF-1α is necessary to support gluconeogenesis during liver regeneration2009
Author(s)
Tajima T, Goda N, Fujiki N, Hishiki T, Nishiyama Y, Senoo-Matsuda N, Shimazu M, Soga T, Yoshimura Y, Johnson RS, Suematsu M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun 387(4)
Pages: 789-794
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rescue of anemia and autoimmune responses in SOD1-deficient mice by transgenic expression of human SOD1 in eryth rocytes2009
Author(s)
Iuchi Y, Okada F, Takamiya R, Kibe N, Tsunoda S, Nakajima O, Toyoda K, Nagae R, Suematsu M, Soga T, Uchida K, Fujii J.
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Journal Title
Biochem J 422(2)
Pages: 313-320
Peer Reviewed
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