2019 Fiscal Year Annual Research Report
DNA修復・損傷応答機構の異常により発症するゲノム不安定性疾患の分子病態解明研究
| Project/Area Number |
17H00783
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
光武 範吏 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50404215)
真下 知士 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (80397554)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | ゲノム不安定性疾患 / DNA修復 / DNA損傷応答 / 次世代オミクス解析 / 転写共役修復 (TC-NER) |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムDNAの不安定化を示す様々なヒト疾患が知られており、これらはDNA修復・DNA損傷応答システムの異常により発症する。我々は、国内外よりゲノム不安定性疾患症例を多数収集してきた。合わせて、次世代ゲノム解析・精密質量分析 (次世代プロテオーム解析)・高精度DNA修復活性の測定を組み合わせた次世代マルチオミクス解析システムを構築している。収集した症例のうち疾患原因が不明である検体について本システムを活用することで疾患原因因子の同定を進めた。ブルーム症候群疑い症例の解析から得られた新規の疾患原因遺伝子変異は、希少疾患では非常に珍しい遺伝形式をとっており、興味深い成果が得られると期待された。そこで、分子・細胞生物学的解析のほか、モデルマウスの作製に取り組んだところ、顕著に全身が小さいだけでなく、患者にも共通する外見的な変化や生体機能の異常が確認された。また、RNA polII (RNAPII)のDNA損傷依存的修飾機構と転写と共役したヌクレオチド除去修復 (TC-NER)開始の分子メカニズムを明らかにした。分子生物学・細胞生物学的解析のほか、特殊なChIP seq法を開発し活用するとともに、モデルマウスの解析を行った。その結果、TC-NERの開始にはRNAPII最大サブユニットのRPB1-Lys1268部位のユビキチン化修飾が必須であり、続いてUVSSA-Lys414のユビキチン化が起こることでTFIIHが損傷部位へアクセスし修復が進行すること、これらの反応が円滑に行われないと、DNA損傷が長期間残留し損傷部位にRNAPIIが滞留することで転写障害が誘発されること、これらの障害が先天的に生じた場合には神経変性などコケイン症候群類似の症状を呈することが示された。
|
| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(19 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair.2020
Author(s)
Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Katoh K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg M, Ogi T§.
-
Journal Title
Cell
Volume: 180
Pages: 1228-1244.e24
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex.2020
Author(s)
Kato K, Okuno Y, Vasilev FF, Otomo T, Oishi H, Muramatsu H, Kawano Y, Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
-
Journal Title
Journal of Medical genetics
Volume: 57
Pages: 245-253
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
[Journal Article] Bi-allelic TARS Mutations Are Associated with Brittle Hair Phenotype.2019
Author(s)
Theil AF, Botta E, Raams A, Smith DEC, Mendes MI, Caligiuri G, Giachetti S, Bione S, Carriero R, Liberi G, Zardoni L, Swagemakers SMA, Salomons GS, Sarasin A, Lehmann A, van der Spek PJ, Ogi T, Hoeijmakers JHJ, Vermeulen W, Orioli D.
-
Journal Title
American Journal of Human Genetics
Volume: 105
Pages: 434-440
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] JAK/STAT3 and NF-κB Signaling Pathways Regulate Cancer Stem-Cell Properties in Anaplastic Thyroid Cancer Cells.2019
Author(s)
Shiraiwa K, Matsuse M, Nakazawa Y, Ogi T, Suzuki K, Saenko V, Xu S, Umezawa K, Yamashita S, Tsukamoto K, Mitsutake N.
-
Journal Title
Thyroid
Volume: 29
Pages: 674-682
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Presentation] 転写共役ヌクレオチド除去修復機構に重要なRNAポリメラーゼユビキチン化部位の同定.2019
Author(s)
中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
Organizer
第42回日本分子生物学会年会
-
[Presentation] ChIP-seqを利用したDNA損傷およびヌクレオチド除去修復のモニタリング.2019
Author(s)
原雄一郎, 中沢由華, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
Organizer
第42回日本分子生物学会年会
-
-
-
-
