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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Investigation of brain damage caused by reactive oxygen species and its defense mechanisms

Research Project

Project/Area Number 17H01391
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

中別府 雄作  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 作見 邦彦  九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933)
土本 大介  九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドーシス / ミクログリオーシス / 8-オキソグアニン
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマーモデルマウス(3xTg-AD)にMth1とOgg1遺伝子の二重欠損(Mth1・Ogg1-DKO)を導入した3xTg-AD/Mth1・Ogg1-DKOマウスが、3xTg-ADマウスよりも早期(5ヶ月齢)にモーリス水迷路試験で認知機能低下を示すことを見出し、さらに脳ゲノムへの8-oxoGの蓄積とミクログリオーシスの亢進とともに神経細胞の脱落を認めた。ミノサイクリンの投与によりミクログリオーシスを抑制すると神経細胞の脱落が顕著に抑制された。3xTg-ADマウスにヒトMTH1トランスジーンを導入した3xTg-AD/hMTH1-Tgマウスにおいて、14ヶ月齢でも認知機能の低下が軽度で海馬と大脳皮質への8-oxoGの蓄積が顕著に低下していることを明らかにした。
ヒトAD患者脳と2種類のADモデルマウス脳における遺伝子発現の種間比較プロファイリングを行った。ADモデルマウスとしては、高度なAβアミロイドーシスを呈するAppノックインマウス(App[NL-G-F])と細胞内Aβ凝集および神経原線維変化を呈する3xTg-ADマウスを用いた。App[NL-G-F]マウスとヒトAD患者の大脳皮質において共通して発現が変化する遺伝子は、炎症反応または免疫疾患に関連するものであった。App[NL-G-F]マウスの大脳皮質では、これらの遺伝子群に含まれるAD関連遺伝子の発現がAβアミロイドーシスの進行およびミクログリオーシスとアストログリオーシスの悪化とともに増加していた。一方、3xTg-ADとヒトAD大脳皮質で共通に発現が変化する遺伝子群は神経機能の異常に関連するものであった。App[NL-G-F]マウスの大脳皮質では、ADの危険因子、あるいは遅発性ADにおける遺伝子制御ネットワークのとして同定されている遺伝子群の発現も変化していた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

3xTg-ADマウスにおけるMth1/Ogg1遺伝子の二重欠損によりミクログリアのDNAに8-オキソグアニンが高度に蓄積すると、ミクログリアの高度な活性化が引き起こされ神経細胞の脱落も誘発されることが明らかになった。この結果は、アルツハイマー病の発症には、活性酸素による核酸の酸化が関与することを初めて示したものである。
また、高度なAβアミロイドーシスを呈するAppノックインマウス(App[NL-G-F])においてミクログリーシスが誘発されることを見出しており、このモデルマウスにMth1, Ogg1, Mutyh遺伝子の欠損を導入したマウス系統を樹立できており、今後はこのマウスを用いた解析を進めていく。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度に樹立したMth1, Ogg1, Mutyh遺伝子を欠損するAppノックインマウスを用いて、認知機能解析、脳の病理解析を進める。さらに各系統のマウス脳から神経細胞とミクログリアを単離培養し、それぞれの遺伝子が活性酸素の自然生成、8-oxoGのゲノム蓄積と神経細胞の機能障害、ミクログリアの活性化に及ぼす影響を詳細に解析していく方針である。

  • Research Products

    (28 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 3 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Expression of CRYM in different rat organs during development and its decreased expression in degenerating pyramidal tracts in amyotrophic lateral sclerosis2018

    • Author(s)
      Hommyo Reiji、Suzuki Satoshi O.、Abolhassani Nona、Hamasaki Hideomi、Shijo Masahiro、Maeda Norihisa、Honda Hiroyuki、Nakabeppu Yusaku、Iwaki Toru
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: - Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1111/neup.12466

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Disease-modifying Drug Candidate, SAK3 Improves Cognitive Impairment and Inhibits Amyloid beta Deposition in App Knock-in Mice2018

    • Author(s)
      Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Sato Keita、Yabuki Yasushi、Matsumoto Yotaro、Kanemitsu Yoshitomi、Tomioka Yoshihisa、Abolhassani Nona、Nakabeppu Yusaku、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 377 Pages: 87~97

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2018.02.031

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of adipocyte enhancer-binding protein 1 with Alzheimer's disease pathology in human hippocampi2018

    • Author(s)
      Shijo Masahiro、Honda Hiroyuki、Suzuki Satoshi O.、Hamasaki Hideomi、Hokama Masaaki、Abolhassani Nona、Nakabeppu Yusaku、Ninomiya Toshiharu、Kitazono Takanari、Iwaki Toru
    • Journal Title

      Brain Pathology

      Volume: 28 Pages: 58~71

    • DOI

      10.1111/bpa.12475

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 活性酸素による核酸の酸化と老化関連疾患-発がんから神経変性まで-2018

    • Author(s)
      2.中別府雄作
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 36 Pages: 161-170

  • [Journal Article] 2-Oxoadenosine induces cytotoxicity through intracellular accumulation of 2-oxo-ATP and depletion of ATP but not via the p38 MAPK pathway2017

    • Author(s)
      Asada Shinji、Ohta Eiko、Akimoto Yoriko、Abolhassani Nona、Tsuchimoto Daisuke、Nakabeppu Yusaku
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 6528

    • DOI

      10.1038/s41598-017-06636-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chronic atypical antipsychotics, but not haloperidol, increase neurogenesis in the hippocampus of adult mouse2017

    • Author(s)
      Chikama Koji、Yamada Hidetaka、Tsukamoto Tatsuo、Kajitani Kosuke、Nakabeppu Yusaku、Uchimura Naohisa
    • Journal Title

      Brain Research

      Volume: 1676 Pages: 77~82

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2017.09.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Comparative profiling of cortical gene expression in Alzheimer’s disease patients and mouse models demonstrates a link between amyloidosis and neuroinflammation2017

    • Author(s)
      Castillo Erika、Leon Julio、Mazzei Guianfranco、Abolhassani Nona、Haruyama Naoki、Saito Takashi、Saido Takaomi、Hokama Masaaki、Iwaki Toru、Ohara Tomoyuki、Ninomiya Toshiharu、Kiyohara Yutaka、Sakumi Kunihiko、LaFerla Frank M.、Nakabeppu Yusaku
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 17762

    • DOI

      10.1038/s41598-017-17999-3

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fenton reaction-induced renal carcinogenesis in Mutyh-deficient mice exhibits less chromosomal aberrations than the rat model2017

    • Author(s)
      Li Guang Hua、Akatsuka Shinya、Chew Shan Hwu、Jiang Li、Nishiyama Takahiro、Sakamoto Akihiko、Takahashi Takashi、Futakuchi Mitsuru、Suzuki Hiromu、Sakumi Kunihiko、Nakabeppu Yusaku、Toyokuni Shinya
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 67 Pages: 564~574

    • DOI

      10.1111/pin.12598

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Serum galectin-3, but not galectin-1, levels are elevated in schizophrenia: implications for the role of inflammation2017

    • Author(s)
      Kajitani Kosuke、Yanagimoto Kazuyuki、Nakabeppu Yusaku
    • Journal Title

      Psychopharmacology

      Volume: 234 Pages: 2919~2927

    • DOI

      10.1007/s00213-017-4683-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of the DNA repair glycosylase OGG1 in the activation of murine splenocytes2017

    • Author(s)
      Seifermann Marco、Ulges Alexander、Bopp Tobias、Melcea Svetlana、Sch?fer Andrea、Oka Sugako、Nakabeppu Yusaku、Klungland Arne、Niehrs Christof、Epe Bernd
    • Journal Title

      DNA Repair

      Volume: 58 Pages: 13~20

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2017.08.005

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Complexity of Stomach?Brain Interaction Induced by Molecular Hydrogen in Parkinson’s Disease Model Mice2017

    • Author(s)
      Yoshii Yusuke、Inoue Taikai、Uemura Yuya、Iwasaki Yusaku、Yada Toshihiko、Nakabeppu Yusaku、Noda Mami
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: 42 Pages: 2658~2665

    • DOI

      10.1007/s11064-017-2281-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 8-oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) deficiency elicits coordinated changes in lipid and mitochondrial metabolism in muscle2017

    • Author(s)
      Vartanian Vladimir、Tumova Jana、Dobrzyn Pawel、Dobrzyn Agnieszka、Nakabeppu Yusaku、Lloyd R. Stephen、Sampath Harini
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 12 Pages: e0181687

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0181687

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Association of MTH1 expression with the tumor malignant potential and poor prognosis in patients with resected lung cancer2017

    • Author(s)
      Fujishita Takatoshi、Okamoto Tatsuro、Akamine Takaki、Takamori Shinkichi、Takada Kazuki、Katsura Masakazu、Toyokawa Goji、Shoji Fumihiro、Shimokawa Mototsugu、Oda Yoshinao、Nakabeppu Yusaku、Maehara Yoshihiko
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 109 Pages: 52~57

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2017.04.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MTH1 as a nucleotide pool sanitizing enzyme: Friend or foe?2017

    • Author(s)
      Nakabeppu Yusaku、Ohta Eiko、Abolhassani Nona
    • Journal Title

      Free Radical Biology and Medicine

      Volume: 107 Pages: 151~158

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular pathophysiology of impaired glucose metabolism, mitochondrial dysfunction, and oxidative DNA damage in Alzheimer's disease brain2017

    • Author(s)
      Abolhassani Nona、Leon Julio、Sheng Zijing、Oka Sugako、Hamasaki Hideomi、Iwaki Toru、Nakabeppu Yusaku
    • Journal Title

      Mechanisms of Ageing and Development

      Volume: 161 Pages: 95~104

    • DOI

      10.1016/j.mad.2016.05.005

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Impaired hippocampal neurogenesis in APP mouse model of Alzheimer disease2017

    • Author(s)
      Guianfranco Mazzei, Kunihiko Sakumi, Yusaku Nakabeppu
    • Organizer
      Third International meeting in Bioscience (Young Peruvian Scientist Network)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Protection of mitochondrial DNA from oxidative damage effectively blocks the mitochondria-mediated vicious cycle of Alzheimer's disease2017

    • Author(s)
      Yusaku Nakabeppu, Sugako Oka, Julio Leon, Nona Abolhassani, Tomomi Ide, Dongchon Kang
    • Organizer
      Consortium of Biological Sciences 2017
    • Invited
  • [Presentation] ラット脳発生およびヒト筋萎縮性側索硬化症におけるCRYMの発現変化2017

    • Author(s)
      本名 嶺治, 鈴木 諭, 濱崎 英臣, 本田 裕之, 北川 玲華, 司城 昌大, 前田 教寿, Nona Abolhassani, 中別府 雄作, 岩城 徹
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • [Presentation] 側坐核・カレハ島の新生GABAニューロンへの8-オキソグアニンの蓄積は加齢マウスの多動の原因となる2017

    • Author(s)
      春山 直樹, 作見 邦彦, 加藤木 敦央, 土本 大介, 中別府 雄作
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • [Presentation] Molecular Pathophysiology of Impaired Glucose Metabolism, Mitochondrial Dysfunction, and Oxidative DNA Damage in Alzheimer's Disease Brain2017

    • Author(s)
      Yusaku Nakabeppu, Naoki Haruyama, Guianfranco Mazzei, Ryouhei Ikegami, Nona Abolhassani
    • Organizer
      The 5th Annual World Congress of Geriatrics and Gerontology 2017
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Accumulation of 8-oxoguanine in the nuclei of newly-generated GABAergic neurons in the nucleus accumbens and islands of Calleja contributes to locomotor hyperactivity in aged mice2017

    • Author(s)
      Naoki Haruyama, Kunihiko Sakumi, Atsuhisa Katogi, Daisuke Tsuchimoto, Yusaku Nakabeppu
    • Organizer
      The 27th Hot Spring Harbor International Symposium
  • [Presentation] Nuclear accumulation of 8-oxoguanine in nucleus accumbens neurons contributes to age-related locomotor hyperactivity in Mth1/Ogg1-double knockout mice2017

    • Author(s)
      Naoki Haruyama, Atsuhisa Katogi, Kunihiko Sakumi, Daisuke Tsuchimoto, Yusaku Nakabeppu
    • Organizer
      九州大学教育改革シンポジウム2017
  • [Presentation] アルツハイマー病脳におけるインスリン産生・応答系の破綻とミトコンドリア機能障害2017

    • Author(s)
      中別府 雄作
    • Organizer
      医療薬学フォーラム 2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] アルツハイマー病脳におけるミトコンドリア機能障害と炎症応答に起因する酸化ストレスの分子病態2017

    • Author(s)
      中別府 雄作
    • Organizer
      第59回日本老年医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Oxidative DNA damage and repair in Alzheimer’s disease brain2017

    • Author(s)
      Yusaku Nakabeppu
    • Organizer
      6th US-Japan DNA Repair Meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 九州大学 生体防御医学研究所 脳機能制御学分野 ホームページ

    • URL

      http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/nfg/index.html

  • [Remarks] 九州大学 研究者情報

    • URL

      http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K000856/index.html

  • [Remarks] 九州大学 生体防御医学研究所 ホームページ

    • URL

      www. bioreg.kyushu-u.ac.jp

URL: 

Published: 2018-12-17  

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